Psicofármacos Consulta Rápida 6ed 2023 - Psicologia (2025)

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© Grupo A Educação S.A., 2023Gerente editorial: Letícia Bispo de LimaColaboraram nesta edição:Editora: Mirian Raquel FachinettoRevisão das apresentações comerciais: Felipe Fernando MainkaPreparação de originais: Mirela FavarettoLeitura final: Heloísa StefanProjeto gráfico e capa: Tatiana Sperhacke / TAT studioImagens: Claudia Severino Rosa, Claudio Heldt, Renata Stoduto e TAT studioEditoração: Kaéle Finalizando IdeiasProdução digital: HM Digital Design P974 Psicofármacos : consulta rápida [recurso eletrônico] /Organizadores, Aristides Volpato Cordioli, CarolinaBenedetto Gallois, Ives Cavalcante Passos. – 6. ed. – PortoAlegre : Artmed, 2023.E-pub.Editado também como livro impresso em 2023.ISBN 978-65-5882-137-31. Medicamentos – Psiquiatria. 2. Psicofármacos.I. Cordioli, Aristides Volpato. II. Gallois, CarolinaBenedetto. III. Passos, Ives Cavalacante.CDU 615.85Catalogação na publicação: Karin Lorien Menoncin – CRB 10/2147GRUPO A EDUCAÇÃO S.A.(Artmed é um selo editorial do GRUPO A EDUCAÇÃO S.A.)Rua Ernesto Alves, 150 – Bairro Floresta90220-190 – Porto Alegre – RSFone: (51) 3027-7000SAC 0800 703 3444 – grupoa.com.brhttp://www.grupoa.com.br/AUTORESARISTIDES VOLPATO CORDIOLIPsiquiatra. Professor aposentado do Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal daFaculdade de Medicina (Famed) da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS).Mestre e Doutor em Ciências Médicas: Psiquiatria pela UFRGS.CAROLINA BENEDETTO GALLOISPsiquiatra. Doutoranda em Psiquiatria e Ciências do Comportamento da UFRGS.IVES CAVALCANTE PASSOSPsiquiatra. Professor de Psiquiatria do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) daUFRGS. Coordenador do Programa de Residência Médica em Psiquiatria e do Programade Transtorno Bipolar do HCPA/UFRGS. Doutor em Psiquiatria e Ciências doComportamento pela UFRGS. Pós-doutorado na University of Texas Health Science Centerat Houston, Estados Unidos.ADRIANE R. ROSAFarmacêutica-bioquímica. Professora adjunta de Farmacologia da UFRGS. Mestra emFarmacologia pela Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA).Doutora em Ciências Médicas pela UFRGS. Pós-doutorado no Instituto de Neurociênciasda Universidade de Barcelona, Espanha.ALESSANDRO FERRONI TONIALReumatologista do Ambulatório de Reumatologia da Universidade do Oeste de SantaCatarina (Unoeste), Joaçaba, SC. Mestre em Princípios da Cirurgia pela FaculdadeEvangélica do Paraná (Fepar).ALEXANDRE ANNES HENRIQUESPsiquiatra. Mestre em Ciências Médicas pela UFRGS.ALICE C. M. XAVIERPsiquiatra. Pesquisadora do Programa de Transtornos de Ansiedade (Protan) daUFRGS/HCPA. Especialista em Terapia Cognitivo-Comportamental pelo Centro de Estudosda Família e do Indivíduo de Porto Alegre (Cefi-POA). Mestra em Ciências da Saúde pelaUFCSPA. Doutoranda em Psiquiatria e Ciências do Comportamento da UFRGS.ALICIA CARISSIMIPsicóloga. Professora do Curso de Psicologia da Faculdade Dom Bosco de Porto Alegre.Especialista em Psicoterapia Cognitivo-Comportamental pelo Instituto WP PsicoterapiaCognitiva e Faculdades Integradas de Taquara (Faccat). Psicóloga do Sono certificada pelaAssociação Brasileira de Sono e Sociedade Brasileira de Psicologia. Mestra em Medicina:Ciências Médicas pela UFRGS. Doutora em Psiquiatria e Ciências do Comportamento pelaUFRGS.ANA LAURA WALCHERMédica. Residente em Psiquiatria do HCPA/UFRGS.ANA PAULA MEZACAZA FILIPPONPsiquiatra. Mestra em Ciências Médicas pela UFRGS. Psicanalista pela SociedadePsicanalítica de Porto Alegre (SPPA).ANALUIZA CAMOZZATOPsiquiatra. Professora adjunta de Psiquiatria da UFCSPA.ANNE ORGLER SORDIPsiquiatra. Médica contratada e preceptora do Programa de Residência Médica emPsiquiatria do HCPA/UFRGS. Especialista em Psicoterapia de Orientação Analítica peloCentro de Estudos Luís Guedes (CELG). Doutora em Psiquiatria e Ciências doComportamento pela UFRGS.ARTHUR LUDWIG PAIMPsiquiatra. Especialista em Psiquiatria da Infância e da Adolescência pela UFRGS/HCPA.Formação em Terapia Cognitivo-Comportamental da Infância e da Adolescência pela ELO– Psicologia e Desenvolvimento.Augusto Ossamu ShintaniPsicólogo. Mestre em Psiquiatria e Ciências do Comportamento e Doutorando emPsiquiatria e Ciências do Comportamento da UFRGS.BETINA SUÑÉ MATTEVIPsiquiatra. Especialista em Psicoterapia de Orientação Analítica pelo CELG. Mestra emCiências Médicas: Psiquiatria pela UFRGS.BIBIANA BOLTEN LUCION LORETOPsiquiatra. Residente em Psiquiatria de Adições do HCPA/UFRGS. Doutoranda emPsiquiatria e Ciências do Comportamento da UFRGS.BRUNA DE CONTI GRAMZPsiquiatra do HCPA/UFRGS.BRUNA RIBAS RONCHIPsiquiatra. Residente em Psiquiatria de Adições do HCPA/UFRGS.BRUNA SANTOS DA SILVAFarmacêutica-geneticista. Mestra e Doutora em Genética e Biologia Molecular pelaUFRGS.BRUNO BRAGA MONTEZANOPsicólogo. Mestrando em Psiquiatria e Ciências do Comportamento da UFRGS.CAROLINA BLAYA DREHERPsiquiatra. Professora associada de psiquiatria da UFCSPA e professora adjunta dePsiquiatria da UFRGS. Especialista em Psicoterapia pelo CELG. Mestra e Doutora emPsiquiatria e Ciências da Saúde pela UFRGS. Pós-doutorado em Psiquiatria e Ciências daSaúde na UFRGS.CAROLINA MEIRA MOSERPsiquiatra. Colaboradora do Programa de Transtornos Alimentares em Adultos (PTA) doHCPA/UFRGS. Mestra em Ciências Médicas: Psiquiatria pela UFRGS.CHRISTIAN KIELINGPsiquiatra. Professor de Psiquiatria da Infância e da Adolescência da UFRGS. Especialistaem Psiquiatria da Infância e da Adolescência pelo HCPA/UFRGS. Mestre e Doutor emCiências Médicas: Psiquiatria pela UFRGS.CINTYA KELLY MOURA OGLIARIPsiquiatra. Mestranda do Programa de Pós-graduação (PPG) em Psiquiatria e Ciências doComportamento da UFRGS.CLAITON H. D. BAUProfessor titular do Departamento de Genética da UFRGS. Doutor em Ciências: Genética eBiologia Molecular pela UFRGS.CLARISSA SEVERINO GAMAPsiquiatra. Professora associada do Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal daUFRGS. Mestra e Doutora em Ciências Médicas: Medicina pela UFRGS. Pós-doutorado naUniversidade de Melbourne, Barwon Health, Geelong, Austrália. Livre-docente daUniversidade Federal de São Paulo (Unifesp).CRISTIAN PATRICK ZENIPsiquiatra. Professor associado de Psiquiatria da University of Texas Health SciencesCenter at Houston, Estados Unidos. Especialista em Psiquiatria da Infância e daAdolescência pela UFRGS. Mestre e Doutor em Ciências Médicas: Psiquiatria pelaUFRGS. Pós-doutorado em Psiquiatria na UFRGS.CRISTIANE DOS SANTOS MACHADOPsiquiatra. Mestra em Psiquiatria e Ciências do Comportamento pela UFRGS.CRISTIANO TSCHIEDEL BELEM DA SILVAPsiquiatra. Doutor em Psiquiatria pela UFRGS. Pós-doutorado em Psiquiatria na UFRGS.CRISTINA FERREIRA PESSÔAPsiquiatra e psicóloga. Pós-graduação em Psiquiatria Forense pelo Instituto de Psiquiatriada Universidade de São Paulo (USP).DANIEL PRATES BALDEZMédico. Residente em Psiquiatria do HCPA/UFRGS. Doutor em Psiquiatria e Ciências doComportamento pela UFRGS.DANIELA SPEROTTOPsiquiatra. Professora adjunta de Psiquiatria e coordenadora do Ambulatório de Psiquiatriada Infância e da Adolescência da Unoeste, Joaçaba, SC. Especialista em Psiquiatria daInfância e da Adolescência pelo HCPA/UFRGS. Mestra em Ciências Médicas: Psiquiatriapela UFRGS.DANIELA TUSI BRAGAPsicóloga.DANIELA ZIPPIN KNIJNIKPsiquiatra. Especialista em Terapia Cognitivo-Comportamental pelo Instituto Beck daFiladélfia, Estados Unidos. Mestra em Medicina: Ciências Médicas e Doutora em CiênciasMédicas: Psiquiatria pela UFRGS. Founding Fellow da Academia de Terapias Cognitivas(ACT).DEBORAH GRISOLIA FUZINAPsiquiatra.DIEGO LUIZ ROVARISBiomédico. Professor de Fisiologia Humana da USP. Mestre e Doutor em Genética eBiologia Molecular pela UFRGS.EDGAR ARRUA VARESPsiquiatra.EDUARDO SCHNEIDER VITOLAPsiquiatra. Pesquisador do Programa de Déficit de Atenção e Hiperatividade em Adultos(Prodah-A) da UFRGS. Mestre em Ciências Médicas: Psiquiatria e Doutor emcomparado a 1 em 1.500 paraaqueles não expostos. O risco de defeitos do tubo neural pode serreduzido com suplementos diários de ácido fólico. Todas asmulheres com potencial para engravidar que usam essemedicamento deveriam receber suplementos de ácido fólico. Outrasmalformações relatadas são fendas labiopalatinas e hipospádia.13Também foi observada a síndrome do valproato fetal, que incluianomalias craniofaciais, esqueléticas e do trato respiratório, atrasoneurodesenvolvimental, meningomielocele, sofrimento perinatal ecomportamento neonatal atípico. Por esses motivos, seu uso estácontraindicado na gestação. É importante, ainda, assegurar que amulher esteja usando um método anticoncepcional adequadodurante todo o período de tratamento com valproato, em razão deseu risco de teratogenicidade (especialmente espinha bífida).Categoria D da FDA.LACTAÇÃOEssa substância é excretada em baixa concentração no leitematerno, de 1 a 10% das concentrações séricas, e não parece sernociva ao bebê. A American Academy of Pediatrics considera ovalproato compatível com a amamentação.CRIANÇASSua hepatotoxicidade é aumentada principalmente em crianças commenos de 2 anos e que estejam utilizando outros anticonvulsivantes(não há indicação psiquiátrica razoável para usar valproato antesdos 2 anos de idade). Existem também evidências dehiperexcitabilidade e disfunção neurológica no desenvolvimentoneuropsicomotor associadas ao uso de valproato. A administraçãode formulações de liberação prolongada é contraindicada emcrianças menores de 10 anos.A dose inicial habitual recomendada para o tratamento deconvulsões em crianças é de 10 a 15 mg/kg/dia, dividida em 2 ou 3tomadas; deve-se ir aumentando em 5 a 10 mg/kg/dia a intervalossemanais, até que concentrações terapêuticas sejam atingidas, comdoses de manutenção entre 30 e 60 mg/kg/dia, fracionadas em 2 ou3 administrações.IDOSOSEm idosos, conforme as doses são elevadas, a fração de valproatonão ligado a proteínas aumenta, e a depuração diminui,intensificando as concentrações plasmáticas. Os efeitos colateraisdevem ser monitorados de forma minuciosa, e as dosagens séricasdo fármaco devem ser realizadas com frequência.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICAA hepatotoxicidade é claramente dependente da idade: seu risco éde fato significativamente maior (1:600-1:800) em crianças comidade inferior a 2 anos, sobretudo se sofrerem de epilepsia grave ououtras doenças neurológicas. A hepatotoxicidade geralmente ocorrenos primeiros 6 meses após o início do tratamento com AVP. Testesde função hepática podem ser realizados antes do início da terapia,mas muitas vezes essas avaliações não são úteis porque asanormalidades das enzimas hepáticas nem sempre precedem oinício da hepatotoxicidade. O AVP é contraindicado em todas ascondições que exponham maior risco de hepatotoxicidade, emparticular no caso de coexistência de distúrbios metabólicos,incluindo β-oxidação ou comprometimento do ciclo da ureia, edoenças mitocondriais, como síndrome de Leigh, encefalopatiamitocondrial, lactacidose e episódios semelhantes a AVC, síndromede Alpers-Huttenlocher, espectro de ataxia-neuropatia, epilepsiamioclônica, miopatia e ataxia sensorial e epilepsia mioclônica comfibras vermelhas irregulares. As características clínicas datoxicidade hepática incluem apatia, sonolência ou estado mentalalterado, anorexia, vômitos, icterícia e possivelmente piora dasconvulsões, sobretudo durante o estado febril. Os sinais típicos deencefalopatia hiperamonêmica induzida por AVP, que raramentepodem ser fatais, são comprometimento agudo da consciência,confusão, sonolência ou letargia, sintomas ou sinais neurológicosfocais ou bilaterais, bem como piora das convulsões. O quadroclínico pode evoluir para ataxia grave, estupor e coma. Alteraçõesneurocomportamentais podem ser erroneamente atribuídas a efeitospós-ictais, transtornos mentais ou estado de mal epilético nãoconvulsivo, levando a um aumento inapropriado das dosagens deAVP. O estado hiperamonêmico também pode ser alcançado com aadministração IV de valproato. Caso o quadro clínico levante asuspeita de defeito enzimático no ciclo da ureia, a triagemmetabólica deve ser realizada antes do início do tratamento comAVP.INSUFICIÊNCIA RENALConsiderar ajuste de dose. Relatos de nefrite.INSUFICIÊNCIA CARDÍACAÉ considerado relativamente seguro.LABORATÓRIOExames prévios ao usoAntes do início do tratamento, devem-se solicitar hemograma comcontagem de plaquetas, testes hepáticos (albumina, tempo deprotrombina, AST, ALT, GGT, fosfatase alcalina, bilirrubinas totais efrações) – risco de hepatotoxidade e de gravidez (β-hCG) em todasas mulheres em idade fértil (risco de teratogenicidade), os quaisdevem ser repetidos em 1 mês após início do tratamento e, a seguir,a cada 6 a 24 meses, se não for observada nenhuma anormalidade.Entretanto, testes laboratoriais não predizem necessariamentehepatotoxicidade grave ou pancreatite. Portanto, umacompanhamento clínico cuidadoso é fundamental. Em 44% dospacientes, há aumento das transaminases hepáticas (o que nãosignifica hepatotoxicidade), o qual regride espontaneamente namaioria dos casos.Exames de acompanhamentoAs concentrações séricas devem ser medidas 12 horas após aúltima dose, depois de o paciente estar usando o medicamento por,no mínimo, 5 dias. Concentrações séricas iguais ou superiores aointervalo de 45 a 50 µg/mL estão associadas à eficácia notratamento de mania grave. Concentrações séricas acima de 125µg/mL estão relacionadas a uma quantidade maior de efeitoscolaterais (p. ex., náuseas). Portanto, as concentrações séricas parao tratamento de quadros de mania grave devem se situar entre 45 e125 µg/mL. Todavia, um estudo mais recente demonstrou que,quando o valproato é usado em monoterapia para mania grave, asconcentrações séricas devem permanecer entre 85 e 125 µg/mL afim de se obter eficácia terapêutica.2 Para quadros de hipomania etranstornos do espectro bipolar (p. ex., transtornos do humor comalguns componentes de irritabilidade, hiperatividade, labilidade dohumor, impulsividade, grandiosidade, mas que não preenchem oscritérios do DSM-5-TR para episódio maníaco ou hipomaníaco), asconcentrações séricas adequadas não estão bem estabelecidas,assim como não estão para a terapia de manutenção de TBs tipos Ie II. Em um único estudo de manutenção feito com valproato,4 asconcentrações séricas sugeridas são menores (85 ± 30 µg/mL) doque as necessárias para episódios de mania grave. Da mesmaforma, parece que, na ciclotimia, os pacientes responderiamtambém a concentrações séricas menores do que as da maniagrave.10 Cabe ressaltar o fato de que as formas de liberação lentade divalproato necessitam de um aumento de aproximadamente20% em sua dosagem, uma vez que apresentam concentraçõesséricas inferiores àquelas de formas tradicionais. Existem estudosacerca do uso de doses maiores de valproato na mania grave paraobter início de resposta rápido (“doses de ataque”) em até 2 dias(uso de 20 a 30 mg/kg de peso). Essas concentrações altasparecem ser tão eficazes quanto o uso de haloperidol em condiçõesagudas, sendo mais bem toleradas do que esse AP.PRECAUÇÕES E DICAS1. Aumentos leves nas transaminases: não há necessidade desuspender o AVP.2. Aumentos consideráveis nas transaminases (3 vezes os valoresiniciais): suspender temporariamente. Se houver normalização e opaciente responder ao tratamento, fazer nova tentativa.3. Lembrar que os efeitos colaterais mais comuns (gastrintestinais)desaparecem depois das primeiras semanas de uso.4. Suspender o fármaco caso haja suspeita de gravidez ou desejo deengravidar.5. Doses altas podem ser letais: tomar cuidado em caso de pacientecom RS.6. Evitar o uso de álcool: há potencialização do efeito depressor doSNC.7. Orientar o paciente quanto aos riscos de hepatotoxicidade,mantendo-se alerta aos possíveis sintomas de colúria, fadiga,anorexia, náuseas, vômitos e icterícia.8. Instruiro paciente quanto aos riscos de pancreatite, mantendo-sealerta aos possíveis sintomas de dor abdominal, náuseas, vômitose diminuição do apetite.9. Explicar ao paciente que hepatotoxicidade e pancreatite podemocorrer a qualquer tempo durante o tratamento. Assim, ele deveprocurar imediatamente um serviço de atendimento médico nasuspeita de qualquer uma dessas situações, além de suspender omedicamento.0. Verificar plaquetas e provas de coagulação antes deprocedimentos cirúrgicos.1. Administrar com a alimentação e utilizar preparações de liberaçãoentérica (valproato ou divalproato de sódio) para diminuir osefeitos colaterais (náuseas, irritação gástrica).2. Realizar periodicamente os exames laboratoriais recomendados(hemograma, plaquetas, provas de função hepática) nos 6primeiros meses, sobretudo em pacientes com algumcomprometimento hepático. Após esse período, realizar examesao menos 1 vez por semestre. Ao menos 1 vez por ano, realizarexame de colesterol e triglicerídeos.3. Mulheres sob uso de valproato apresentam maior risco dedesenvolver SOP. Portanto, é importante que o clínico estejaatento ao desenvolvimento dos sintomas associados a essacondição: irregularidades menstruais (amenorreia, oligomenorreia,hemorragia uterina disfuncional), sinais e sintomas dehiperandrogenismo (hirsutismo, acne, alopecia, acantosenigricans), cistos múltiplos e diminutos no ovário (na imagem deultrassonografia abdominal ou transvaginal), obesidade einfertilidade. Na suspeita de SOP, o clínico deve buscaraconselhamento com um ginecologista. Confirmado o diagnóstico,é necessário pesar a relação custo-benefício na decisão demanter ou não o uso do medicamento, discutindo tal situação coma paciente e, sempre que possível, com a equipe multiprofissional(ginecologista, endocrinologista, etc.).4. Tendo em vista que alguns estudos sugerem um pequenoaumento no risco de comportamento/pensamentos suicidas empacientes que utilizam anticonvulsivantes, pacientes utilizandoAVP devem ser monitorados quanto ao RS durante o tratamento,especialmente no início.145. No caso de mulher em idade fértil, assegurar o uso de um métodoanticoncepcional confiável durante todo o tratamento e usar amenor dose que controle os sintomas.1,15REFERÊNCIAS1. Singh D, Gupta S, Verma I, Morsy MA, Nair AB, Ahmed AB. Hidden pharmacologicalactivities of valproic acid: a new insight. Biomed Pharmacother. 2021;142:112021. PMID[34463268]2. Bowden CL, Swann AC, Calabrese JR, Rubenfaer LM, Wozniak PJ, Collins MA, et al. Arandomized, placebo-controlled, multicenter study of divalproex sodium extended releasein the treatment of acute mania. J Clin Psychiatry. 2006;67(10):1501-10. PMID [17107240]3. Macritchie K, Geddes JR, Scott J, Haslam D, Lima M, Goodwin G. Valproate for acutemood episodes in bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2003(1):CD004052.PMID [12535506]4. Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, Gyulai L, Wassef A, Petty HG Jr, et al. Arandomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment ofoutpatients with bipolar I disorder: Divalproex Maintenance Study Group. Arch GenPsychiatry. 2000;57(5):481-9. PMID [10807488]5. Bond DJ, Lam RW, Yatham LN. Divalproex sodium versus placebo in the treatment ofacute bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. J Affect Disord.2010;124(3):228-34. PMID [20044142]6. Bowden CL, Mosolov S, Hranov L, Chen E, Habil H, Kongsakon R, et al. Efficacy ofvalproate versus lithium in mania or mixed mania: a randomized, open 12-week trial. IntClin Psychopharmacol. 2010;25(2):60-7. PMID [20101186]7. Hertzman M. Divalproex sodium to treat concomitant substance abuse and mooddisorders. J Subst Abuse Treat. 2000;18(4):371-2. PMID [10812311]8. Kowatch RA, Suppes T, Carmody TJ, Bucci JP, Hume JH, Kromelis M, et al. Effect size oflithium, divalproex sodium, and carbamazepine in children and adolescents with bipolardisorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000;39(6):713-20. PMID [10846305]9. Kahn D, Stevenson E, Douglas CJ. Effect of sodium valproate in three patients withorganic brain syndromes. Am J Psychiatry. 1988;145(8):1010-1. PMID [3394852]10. Jacobsen FM. Low-dose valproate: a new treatment for cyclothymia, mild rapid cyclingdisorders, and premenstrual syndrome. J Clin Psychiatry. 1993;54(6):229-34. PMID[83311092]11. Baetz M, Bowen RC. Efficacy of divalproex sodium in patients with panic disorder andmood instability who have not responded to conventional therapy. Can J Psychiatry.1998;43(1):73-7. PMID [9494751]12. Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ, Youngstrom EA, Jackson K, Bilali S, et al. A20-month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cyclingbipolar disorder. Am J Psychiatry. 2005;162(11):2152-61. PMID [16263857]13. Harden CL, Meador KJ, Pennell PB, Hauser WA, Gronseth GS, French JA, et al.Practice parameter update: management issues for women with epilepsy: focus onpregnancy (an evidence-based review): teratogenesis and perinatal outcomes: report ofthe quality standards subcommittee and therapeutics and technology assessmentsubcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society.Neurology. 2009;73(2):133-41. PMID [19398681]14. Arana A, Wentworth CE, Ayuso-Mateos JL, Arellano FM. Suicide related events inpatients treated with antiepileptic drugs. N Eng J Med. 2010;363(6):542-51. PMID[20818889]15. Steinbart D, Gaus V, Kowski AB, Holtkamp M. Valproic acid use in fertile women withgenetic generalized epilepsies. Acta Neurol Scand. 2021;144(3):288-95. PMID [33977526]LEITURA RECOMENDADAMishra MK, Kukal S, Paul PR, Bora S, Singh A, Kukreti S, et al. Insights into structuralmodifications of valproic acid and their pharmacological profile. Molecules. 2021;27(1):104.PMID [35011339]ÁCIDOS GRAXOS —ÔMEGA-3APRESENTAÇÕES COMERCIAISFISH OIL/ÓLEO DE PEIXE/ÔMEGA-3Caixas com 45 ou 60 cápsulas de 500 mg (BIONATUS, VITALAB).Caixas com 30, 60, 120 ou 180 cápsulas de 1.000 mg(CATARINENSE, EQUALIV, SUNDOWN, VITAFOR).MODO DE USARAs apresentações variam bastante em relação à dose individual porcápsula (250 mg a 2.000 mg/cápsula), assim como a proporçãoentre ácidos graxos EPA/DHA presentes no suplemento. De modogeral, recomenda-se o uso junto às refeições em tomada únicadiária, mas é possível fracionar conforme tolerância.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOA duração dos estudos avaliando os efeitos do ômega-3 paradiferentes transtornos varia de 4 a 24 semanas.1VARIAÇÃO USUAL DA DOSEA posologia empregada nos ensaios clínicos apresenta grandevariabilidade de dose. As evidências mais recentes têm sidofavoráveis ao uso de EPA puro ou na combinação com DHA naproporção de 2:1. É recomendado o uso de doses de EPAsuperiores a 1 a 2 g/dia.MODO DE SUSPENDERNão há necessidade de reduzir gradualmente o medicamento.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAÔmega-3 é um grupo de PUFA, do qual fazem parte o ácido ALA, oEPA e o DHA, entre outros. São considerados essenciais por nãoserem sintetizados pelo ser humano, devendo ser adquiridos pelaalimentação sob a forma de gorduras.Diversos mecanismos têm sido sugeridos para explicar afarmacodinâmica dos ácidos graxos ômega-3, entre eles aquelesque se devem às propriedades estabilizadoras de membranas anti-inflamatórias e neuroprotetoras. São capazes de melhorar a fluidezda membrana, auxiliando na função de receptores, naneurotransmissão, no transporte de glicose e na transdução desinal. Apresentam atividade supressora da síntese de citocinas pró-inflamatórias, prostaglandinas, leucotrienos e fosfodiesterase, alémde potencializarem mecanismos antioxidantes, aumentando, porexemplo, a glutationa. Além disso, parecem aumentar o suprimentode oxigênio e glicose no cérebro, modular a produção e a função deneurotransmissores e, ainda, aumentar a concentração cortical deN-acetil-aspartato (possível marcador de densidade de integridadeneuronal) e a produção deBDNF, prevenindo a apoptose efavorecendo a neurogênese e a plasticidade sináptica. Sugere-se,ainda, que esses mecanismos podem atuar de forma sinérgica emrelação aos fármacos utilizados nos tratamentos já empregados nosdiferentes transtornos psiquiátricos.2,3FARMACOCINÉTICASua absorção se faz por meio da difusão passiva pelos enterócitos,após formação de micelas por ação de lipases linguais e gástricasno trato digestivo superior. A administração oral de formulações deômega-3 mostrou-se efetiva no aumento das concentrações de EPAe DHA no plasma, com picos plasmáticos entre 2 e 4 horas após aingestão.Apesar de existirem algumas dificuldades nos estudos deintervenção com ômega-3, como a definição das concentrações deEPA e DHA mais adequadas para cada transtorno, assim como a darazão EPA/DHA mais indicada, seu uso tem sido amplamenteestudado em diversos transtornos psiquiá-tricos. Na última década,um robusto número de estudos observacionais, ensaios clínicosrandomizados, revisões e metanálises tem sido produzido,examinando a efetividade do emprego do ômega-3 tantoclinicamente como laboratorialmente, por meio da avaliação debiomarcadores, em vários transtornos psiquiátricos: esquizofrenia,TDM, transtorno bipolar - episódio atual depressivo, ansiedade,TOC, TEPT, TDAH, TEA, transtornos alimentares, transtorno poruso de substâncias e transtorno da personalidade borderline.1Nos transtornos de humor, há maior evidência da sua eficácia, aindacom resultados modestos, conflitantes e restritos a alguns grupos.Em adultos apresentando TDM, as evidências sugerem melhorresposta em formulações com EPA puro ou concentrações de EPAmaiores que DHA (razão > 2:1), e com doses de EPA variandodesde 1.000 mg/dia até mais que 2.000 mg/dia.4Já na depressão perinatal, as evidências de benefício dasuplementação de ômega-3 na população com essa condição sãoinsuficientes tanto na prevenção quanto no tratamento do quadro.5Já entre adolescentes, existem evidências de melhora em sintomasdepressivos com suplementação de ômega-3, ainda que os dadosna literatura possam divergir.1,6No TB, dados recentes sugerem que a suplementação com ômega-3 possa ser eficaz no tratamento da depressão bipolar, mas não namania, quando associado a estabilizadores de humor.Na esquizofrenia e em outras psicoses, os benefícios dasuplementação com ômega-3 têm se demonstrado mais restritos àpopulação jovem de alto risco para psicose.7Em estudos envolvendo população em primeiro episódio de psicose,há evidência de melhora de resposta clínica no tratamento com APquando era associada à suplementação de ômega-3. No entanto,seu uso em monoterapia não demonstrou eficácia em manter opaciente em remissão após descontinuação do AP.8,9Estudos envolvendo quadros mais crônicos tendem a demonstraralgum benefício, mas apresentam dados heterogêneos, comlimitações significativas em relação ao tamanho de população, àduração do estudo e à composição do suplemento de ácidos graxos.Em geral, sugerem superioridade em suplementações com EPApuro ou com EPA em maior concentração.1,4Vários estudos têm avaliado o ômega-3 em outros transtornospsiquiátricos. Evidências modestas e limitadas têm sidodemonstradas no TDAH, no TEA e nos sintomas de impulsividade,autolesão e raiva do transtorno borderline. Nos transtornos deansiedade e no TEPT, os dados são insuficientes até o momentopara propor seu uso. Já no TOC, nos transtornos alimentares e notranstorno por uso de substâncias, os ácidos graxos/ômega-3 nãoapresentaram eficácia.1,9INDICAÇÕESEvidências INCOMPLETAS de eficáciaProfilaxia na esquizofrenia e em outros transtornos psicóticos emgrupos de alto risco.Tratamento adjuvante na esquizofrenia e em outros transtornospsicóticos.Tratamento adjuvante ou em monoterapia no TDM.Tratamento adjuvante associado ao estabilizador de humor nadepressão bipolar.Tratamento adjuvante no TDAH.Tratamento adjuvante no TEA.Tratamento adjuvante no transtorno da personalidade borderline.CONTRAINDICAÇÕESHipersensibilidade ao fármaco ou a qualquer componente de suaformulação.Alergia a peixe ou frutos do mar.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Alteração do paladar (gosto de peixe), aumento dotempo de sangramento, queixas gastrintestinais (eructação,dispepsia, náusea, vômitos, incontinência fecal).Menos comuns: Alteração de enzimas hepáticas, arritmia, asma,edema, epistaxe, febre, gastrenterite, hiperlipidemia, hipertensão,incontinência fecal, infecções, prurido, rash, reação anafilática,síndrome gripal.INTOXICAÇÃONão há relatos na literatura de efeitos tóxicos da administração decompostos de ômega-3. No caso de overdose, o paciente deve sertratado sintomaticamente, e medidas de suporte gerais devem sertomadas.POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZNão há relatos de possível toxicidade reproduzível no uso desuplementos de ômega-3 durante gestação em humanos.10Categoria C da FDA.LACTAÇÃOO leite materno normalmente fornece ao recém-nascido emamamentação quantidades adequadas de ácidos graxos ômega-3.O aumento da ingesta materna de DHA pode elevar a concentraçãodesse componente no leite materno. Não há efeitos danosos aorecém-nascido na administração de suplementos de ômega-3 amães lactantes.10CRIANÇASPode ser usado com segurança em crianças e adolescentes.IDOSOSPode ser usado nessa faixa etária.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICANão há dados contrários ao uso de ácidos graxos/ômega-3 nestegrupo.INSUFICIÊNCIA RENALNão há dados contrários ao uso de ácidos graxos/ômega-3 nestegrupo.INSUFICIÊNCIA CARDÍACANão há dados contrários ao uso de ácidos graxos/ômega-3 nestegrupo.LABORATÓRIOExames prévios ao usoNão são necessários.Exames de acompanhamentoDeve ser realizada avaliação laboratorial periódica de enzimashepáticas (AST e ALT) e perfil lipídico em pacientes em uso deômega-3 (HDL, LDL e triglicerídeos). Em alguns pacientes, éobservado aumento dos níveis de ALT sem aumento concomitantede AST. Também pode haver aumento dos níveis de LDL.PRECAUÇÕES E DICAS1. Suplementos de ômega-3 devem ser evitados em pacientes comhistória de alergia a peixe ou frutos do mar.2. Aumento do tempo de sangramento tem sido observado emalguns ensaios com ômega-3, sendo indicada precaução no usoem pacientes com coagulopatia ou em tratamento comanticoagulantes. Em pacientes usando varfarina, observaralterações de INR após o início do tratamento e/ou em mudançasde dose de ômega-3.3. FA ou flutter podem ocorrer em pacientes com FA persistente ouparoxística.4. Há, na literatura, dados de fraca evidência de associação entreácidos graxos ômega-3 e o risco de alguns tipos de câncer, entreeles câncer de fígado, câncer de mama, câncer de próstata, tumorcerebral, câncer endometrial e câncer de pele. Nenhumametanálise demonstrou dados altamente sugestivos, convincentesou de evidência sugestiva de associação, com várias limitações.Dessa forma, é prudente que a suplementação dietética comômega-3 em pacientes com risco aumentado de câncer ou jáportadores da doença seja feita com cuidado, avaliando-se osriscos e os benefícios do tratamento.11REFERÊNCIAS1. Bozzatello P, Blua C, Rocca P, Bellino S. Mental health in childhood and adolescence:the role of polyunsaturated fatty acids. Biomedicines. 2021;9(8):850. PMID [34440053]2. Balanzá-Martínez V, Fries GR, Colpo GD, Silveira PP, Portella AK, Tabarés-Seisdedos R,et al. Therapeutic use of omega-3 fatty acids in bipolar disorder. Expert Rev Neurother.2011;11(7):1029-47. PMID [21721919]3. Prior PL, Galduróz JCF. (N-3) fatty acids: molecular role and clinical uses in psychiatricdisorders. Adv Nutr. 2012;3(3):257-65. PMID [22585900]4. Luo XD, Feng JS, Yang Z, Huang QT, Lin JD, Yang B, et al. High-dose omega-3polyunsaturated fatty acid supplementation might be more superior than low-dose formajor depressive disorder in early therapy period: a network meta-analysis. BMCPsychiatry. 2020;20(1):248. PMID [32434488]5. Suradom C, Suttajit S, Oon-Arom A, ManeetonB, Srisurapanont M. Omega-3polyunsaturated fatty acid (n-3 PUFA) supplementation for prevention and treatment ofperinatal depression: a systematic review and meta-analysis of randomized-controlledtrials. Nord J Psychiatry. 2021;75(4):239-46. PMID [33190574]6. van der Wurff ISM, von Schacky C, Bergeland T, Leontjevas R, Zeegers MP, KirschnerPA, et al. Effect of one year krill oil supplementation on depressive symptoms and self-esteem of Dutch adolescents: a randomized controlled trial. Prostaglandins Leukot EssentFatty Acids. 2020;163:102208. PMID [33232912]7. Amminger GP, Nelson B, Markulev C, Yuen HP, Schäfer MR, Berger M, et al. TheNEURAPRO biomarker analysis: long-chain omega-3 fatty acids improve 6-month and 12-month outcomes in youths at ultra-high risk for psychosis. Biol Psychiatry. 2020;87(3):243-52. PMID [31690495]8. Emsley R, Chiliza B, Asmal L, Plessis S, Phahladira L, van Niekerk E, et al. 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PMID [32488249]AGOMELATINAAPRESENTAÇÕES COMERCIAISAGOMELATINA (EMS, SERVIER)Caixas com 7, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 100* ou 200*comprimidos de 25 mg.AGOXOM (SERVIER)Caixas com 14, 28 ou 56 comprimidos de 25 mg.VALDOXAN (SERVIER)Caixas com 14 ou 28 comprimidos de 25 mg.*Embalagem hospitalar.MODO DE USARInicia-se com 25 mg à noite; após 2 semanas sem resposta, pode-se aumentar a dose para 50 mg. As reações adversas iniciais maiscomuns foram náusea, cefaleia e tontura nas 2 primeiras semanasde tratamento, sendo relatadas como leves ou moderadas etransitórias; em geral, elas não requerem a interrupção domedicamento. Diversos estudos relatam pouca ou nenhumaassociação da agomelatina com efeitos sexuais e apontam paramenor taxa de sedação diurna quando comparada à maioria dosantidepressivos serotonérgicos.1 Também não foi detectadoaumento de peso em pacientes sob uso de agomelatina.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOA melhora do padrão de sono é observada já a partir da primeirasemana de tratamento.VARIAÇÃO USUAL DA DOSEUtiliza-se entre 25 e 50 mg no TDM.MODO DE SUSPENDERNão há evidências de efeitos da retirada do medicamento.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAOs transtornos depressivos estão relacionados a alterações dosritmos biológicos, incluindo o sono. Tais alterações podem ser tantouma manifestação das causas biológicas dos transtornos de humorquanto o resultado dos efeitos produzidos pela doença. A utilidadeterapêutica da agomelatina vem da ideia de que estabilizar o ritmocircadiano pode ser benéfico no tratamento de transtornos dehumor.A agomelatina atua no tratamento da depressão por meio de sualigação com os receptores de melatonina, sendo um agonista dosreceptores MT1 e MT2 e antagonista dos receptores 5-HT2C daserotonina. A estimulação dos receptores MT1 e MT2 é responsávelpelo restabelecimento do ritmo circadiano. Esses receptoresencontram-se principalmente nos núcleos supraquiasmáticos,responsáveis pelos ritmos circadianos, os quais se encontramalterados em pacientes deprimidos. Sua ação como antagonista dosreceptores serotonérgicos 5-HT2C relaciona-se à melhora desintomas depressivos e ansiosos por aumento indireto dasconcentrações de noradrenalina e dopamina no córtex frontal.Parece não haver afinidades significativas da agomelatina com osdemais neurotransmissores.FARMACOCINÉTICAA agomelatina é um medicamento para tratamento da depressãoque atua como agonista dos receptores da melatonina. Foi aprovadopara TDM em adultos pela EMA em 2009.1 Nos Estados Unidos,ainda não foi aprovado pela FDA. Conforme a agência europeia,embora os dados de sua eficácia sejam menos robustos do que osde outros antidepressivos, seu mecanismo de ação único e ospoucos efeitos colaterais sustentam sua indicação no TDM.A eficácia e a segurança da agomelatina no TDM foram estudadasem cerca de 7.900 pacientes. Em 10 ensaios clínicos controladospor placebo, 6 demonstraram a eficácia do fármaco no período entre6 e 8 semanas. Superioridade ou não inferioridade também foidemonstrada em 6 dos 7 estudos que comparavam a agomelatinacom outros antidepressivos. Um estudo demonstrou a manutençãodo benefício em um período mais longo, 6 meses.1 Recentementesua utilização no TAG tem sido proposta, com evidências iniciais deeficácia.2A concentração plasmática máxima ocorre entre 1 e 2 horas após aadministração, e sua absorção não é influenciada pela presença dealimento no TGI. Sua meia-vida de eliminação é em torno de 2 a 3horas, e a excreção de seus metabólitos é feita por via renal. ACYP1A2 é responsável por 90% do metabolismo da agomelatina, ehá contribuições menores do 2C9 e do 2C19. Disfunções nos rinsaumentaram a exposição à agomelatina em até 25% e, no fígado,em mais de 50 vezes na insuficiência de intensidade leve e em maisde 100 vezes na de intensidade moderada. A biodisponibilidade domedicamento aumenta com o uso concomitante de contraceptivosorais e diminui com o de tabaco.1,3INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaTDM em adultos.1,4Evidências INCOMPLETAS de eficáciaTAG.2CONTRAINDICAÇÕESHipersensibilidade à substância ativa ou a algum componente dafórmula.Pacientes com doenças hepáticas ativas ou cirrose.Uso concomitante de algum inibidor potente do citocromo 1A2(fluvoxamina, ciprofloxacina).Idosos com demência (não estão estabelecidas segurança eeficácia nessa população).REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Ansiedade, aumento das concentrações das enzimashepáticas, constipação intestinal, diarreia, dor abdominal superior,dor de cabeça, enxaqueca, fadiga, hiperidrose, insônia, lombalgia,nasofaringite, náusea, sonhos vívidos, sonolência, tontura.Menos comuns: Eczema, erupções cutâneas, hepatite, parestesias,pesadelos, visão borrada.INTOXICAÇÃOSintomasA experiência de superdosagem com agomelatina é limitada.Durante o desenvolvimento clínico, foram relatados alguns casos desuperdosagem com o fármaco administrado isoladamente (até 450mg) ou em combinação (até 525 mg) com outros medicamentospsicotrópicos; existe o relato de um paciente que utilizou 2.450 mg.Os sinais e sintomas de superdosagem foram limitados e incluíramsonolência e epigastralgias; no paciente do relato de dosagemacima de 2 g, houve recuperação espontânea.ManejoNão são conhecidos antídotos específicos para essemedicamento.O tratamento da superdosagem consiste no manejo dos sintomasclínicos e no monitoramento de rotina. Recomenda-se oacompanhamento médico em instituição especializada.O risco de lesão hepática deve ser avaliado com especial atenção.POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZNão existem, até o momento, dados clínicos sobre a exposição aesse medicamento durante a gestação que garantam suasegurança. Estudos com animais não indicam efeitos graves diretosou indiretos em relação à gravidez, ao desenvolvimentoembrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal. Comoprecaução, recomenda-se a preferência pela suspensão do fármacona gestação.1LACTAÇÃONão se sabe sobre a excreção da agomelatina no leite materno. Emestudos com animais, é demonstrada a presença desse fármaco noleite materno, de modo que potenciais riscos a recém-nascidos nãopodem ser excluídos. A últimaatualização da EMA orienta que sepesem riscos e benefícios clínicos de se manter a medicação ou aamamentação.1CRIANÇASO uso de agomelatina não é recomendado em crianças eadolescentes com idade inferior a 18 anos devido à ausência dedados de segurança e eficácia.IDOSOSHá evidências da utilidade da agomelatina para o tratamento deTDM em idosos com menos de 75 anos, concluindo-se ter sidoeficaz e bem tolerada nessa faixa etária.1LABORATÓRIOExames prévios ao uso e de acompanhamentoDevem ser realizados exames de TGO e TGP. As concentraçõesséricas aumentadas de transaminases (até 3 vezes os valores dereferência) têm sido observadas em pacientes que utilizam aagomelatina, com normalização após a interrupção do tratamento.Esse aumento parece mais frequente com a dose de 50 mg/dia.Todo paciente que apresentar alterações de transaminases deverealizar provas de função hepática em 48 horas. O medicamentodeve ser suspenso se as concentrações de transaminasesultrapassarem tais valores ou se for detectada icterícia.PRECAUÇÕES E DICAS1. Testes de enzimas hepáticas devem ser solicitados antes e depoisdo início ou aumento da dose de agomelatina, sendo repetidosapós cerca de 3, 6, 12 e 24 semanas.2. Deve-se ter cuidado com o uso concomitante de inibidoresmoderados do citocromo 1A2 (propranolol, grepafloxacina,enoxacina), pois pode ocorrer aumento das concentrações séricasda agomelatina.3. Observar o uso concomitante de outros medicamentos que podemcausar lesão hepática ou em pacientes que bebem álcool, poispodem ocorrer soma de efeitos hepatotóxicos e alteração dasconcentrações plasmáticas.4. Observar com atenção os eventos adversos em portadores dedoenças renais.5. Orientar os pacientes para que tenham cuidado ao dirigir carros ouoperar máquinas, principalmente no início do tratamento, poispodem ocorrer tontura e/ou sonolência excessiva.6. O comprimido de agomelatina contém lactose em sua fórmula.Deve-se ter cuidado com sua administração em pacientes comdoenças que restrinjam o uso dessa substância na dieta.REFERÊNCIAS1. European Medicines Agency [Internet]. Valdoxan: Agomelatine. Amsterdam: EMA; c2022[capturado em 7 ago. 2022]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/valdoxan.2. Stein DJ, Khoo JP, Picarel-Blanchot F, Olivier V, van Ameringen M. Efficacy ofagomelatine 25–50mg for the treatment of anxious symptoms and functional impairment ingeneralized anxiety disorder: a meta-analysis of three placebo-controlled studies. AdvTher. 2021;38(3):1567-83. PMID [33537871]3. Singh SP, Singh V, Kar N. Efficacy of agomelatine in major depressive disorder: meta-analysis and appraisal. Int J Neuropsychopharmacol. 2012;15(3):417-28. PMIDhttps://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/valdoxan[218595514]4. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, et al.Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatmentof adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis.Lancet. 2018;391(10128):1357-66. PMID [29477251]ALOPURINOLAPRESENTAÇÕES COMERCIAISALOPURINOL (MEDLEY, NOVARTIS, PRATI DONADUZZI,SANDOZ)Caixas com 30, 60, 80*, 600* comprimidos de 100 mg.Caixas com 30, 60, 80*, 500* comprimidos de 300 mg.LOPURAX (SANVAL)Caixas com 500* comprimidos de 100 mg.ZYLORIC (ASPEN PHARMA)Caixas com 30 comprimidos de 100 mg.Caixas com 30 comprimidos de 300 mg.*Embalagem hospitalar.MODO DE USARO alopurinol é um medicamento usado no tratamento da gota. Asdoses comumente são de 200 a 300 mg/dia, divididas em 2tomadas; em casos mais graves, pode-se aumentar para 400 a 600mg, raramente chegando a doses de 800 a 1.000 mg. Tem sidousado também como adjuvante dos APs no tratamento daesquizofrenia e do TB. Recomenda-se administrá-lo após asrefeições para evitar efeitos colaterais gastrintestinais. Não hádesenvolvimento de tolerância.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃONo caso de gota, espera-se a redução das concentrações séricas eurinárias de ácido úrico após 2 a 3 dias, com pico de efeito cerca de1 semana após o início do uso. Espera-se a normalização dasconcentrações séricas do ácido úrico após 1 a 3 semanas de uso.VARIAÇÃO USUAL DA DOSEGota: as doses usuais são de 200 a 300 mg, podendo-se usar até1.000 mg.Esquizofrenia e TB: como adjuvante dos APs no tratamentodessas condições, as doses variam de 300 a 600 mg/dia. O ajusteda dose leva em conta as concentrações séricas de ácido úrico.MODO DE SUSPENDERÉ uma medicação de uso crônico, mas que deve ser suspensaimediatamente se houver algum efeito colateral grave.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAInibidores da xantina oxirredutase diminuem a concentração séricade ácido úrico, sendo, portanto, fármacos hipouricêmicos. Oalopurinol é o protótipo dos inibidores da xantina oxirredutase e temsido largamente prescrito nos casos de gota e hiperuricemia. Suaindicação está relacionada a doenças ou circunstâncias que cursemcom concentrações séricas elevadas de ácido úrico.Devido à diminuição da produção de ácido úrico e ao fato de serbem tolerado, o alopurinol é usado desde a década de 1970 empacientes com hiperuricemia e gota. Ele foi um dos primeirosexemplos de fármaco desenvolvido a partir do conhecimento dafisiopatologia de uma doença. Sua indicação como adjuvante notratamento da esquizofrenia e do TB é baseada na hipótese dedisfunção adenossinérgica que interliga as alterações dos sistemasdopaminérgico e glutamatérgico, uma vez que a adenosina é umneuromodulador de ambos.FARMACOCINÉTICAO alopurinol (4-hidroxipiridazole-[3,4-d] pirimidina) é um agenteantigota, inibidor da enzima xantina oxidase, que atua nas etapasfinais da degradação de purinas e catalisa sua transformação emácido úrico. A ação do alopurinol promove uma considerávelredução na produção de ácido úrico e consequentemente nas suasconcentrações plasmáticas e urinárias, razão pela qual é usado notratamento de hiperuricemia e gota. Seu metabólito ativo, oxipurinol,também é inibidor da enzima xantina oxidase. É absorvidorelativamente rápido após ingestão VO, atingindo o pico deconcentração plasmática entre 60 e 90 minutos após a ingestão. Oalopurinol e o oxipurinol não se ligam às proteínas plasmáticas deforma significativa. Em torno de 20٪ são excretados inalteradospelas fezes em 48 a 72 horas (possivelmente não absorvidos). Aexcreção é principalmente renal: 10٪ do fármaco é excretado naurina de forma inalterada em 24 horas, enquanto 50٪ dele éeliminado sob forma de oxipurinol. Sua meia-vida está entre 1 e 2horas, e a do oxipurinol, entre 18 e 30 horas. A distribuição ocorreem todos os tecidos, mas no SNC a concentração é em torno dametade daquela observada nos demais tecidos.Tem emprego potencial como adjuvante no tratamento detranstornos neuropsiquiátricos refratários a outros psicofármacos,como epilepsia, esquizofrenia, mania e agressividade em pacientescom demência.Na esquizofrenia, ECRs demonstraram a eficácia do alopurinolcomo tratamento adjuvante ao uso de APs.1,2,3 No entanto, umestudo posterior não confirmou esses achados.4 Relatos de casosreferem melhora dos sintomas com o acréscimo de alopurinol empacientes esquizofrênicos ultrarresistentes.5 Com relação ao uso dealopurinol como adjuvante no tratamento de pacientes com TB, há,na literatura, resultados conflitantes, com estudos demonstrandoefeitos positivos3,6,7 e outros que não encontraram diferençassignificativas desse fármaco em relação ao placebo na diminuiçãodos sintomas maníacos.8,9INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaTratamento da gota e da hiperuricemia.Evidências INCOMPLETAS de eficáciaComo adjuvante no tratamento da esquizofrenia.1-2,5,7Como adjuvante no tratamento da mania.6,7No manejo da agressividade em pacientes com demência.8No tratamento de hipóxia neonatal.9CONTRAINDICAÇÕESHipersensibilidade ao alopurinol.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Alergias, cefaleia,desconforto gástrico, diarreia,náuseas, prurido, reações cutâneas, tontura, vertigem, vômitos.Menos comuns: Agranulocitose, alterações visuais, anemia aplásica,angina, artralgias, aumento das enzimas hepáticas, bradicardia,calafrios, catarata, edema, fadiga, febre, formação de cálculos dexantina, ginecomastia, hematúria, hiperlipidemia, HAS, icterícia,infertilidade, linfadenopatia, nefrite, neurite periférica, queda decabelo, síndrome de Lyell, SJS, sonolência, TSH aumentado,trombocitopenia, vasculite.INTOXICAÇÃOSintomasO alopurinol é indicado em doses de até 1.000 mg/dia. Foi relatadaingestão de até 22,5 g de alopurinol sem efeitos adversos. Osprincipais sintomas em um paciente que ingeriu 20 g de alopurinolforam náusea, vômito, diarreia e tontura. Houve recuperação apósmedidas gerais de suporte. Existe um relato de caso de overdoseintencional de varfarina e alopurinol em um adolescente, queapresentou alterações significativas na coagulação em razão daassociação, pois o alopurinol interfere na metabolização hepáticados anticoagulantes orais, aumentando o risco de sangramento.10ManejoMedidas gerais de suporte.POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZNão há evidência de segurança quanto ao uso de alopurinol durantea gestação. Há dois relatos de caso de malformações graves,incluindo microftalmia, fenda labial e palatina, hipoplasia renal, baixaimplantação das orelhas, déficit auditivo, criptorquidia e micropênis.11 É recomendável cautela com o uso durante o primeiro trimestre dagestação. Categoria C da FDA.LACTAÇÃOÉ excretado no leite materno, e não são conhecidos os efeitos sobreo bebê.CRIANÇASO uso em crianças e adolescentes raramente é indicado, exceto emcondições malignas (leucemias), certas disfunções enzimáticas,como a síndrome de Lesch-Nyhan, e hipóxia neonatal. Em geral, adose é de 10 a 20 mg/kg de peso corporal/dia.IDOSOSÉ um medicamento bastante seguro para uso em idosos.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICAAs doses devem ser reduzidas em caso de insuficiência hepática.INSUFICIÊNCIA RENALAs doses devem ser reduzidas em caso de insuficiência renal. Ainsuficiência renal crônica e o uso concomitante de diuréticos, emparticular as tiazidas, têm sido associados a um risco aumentado deSJS/TEN e de outras reações graves de hipersensibilidadeassociadas ao alopurinol.INSUFICIÊNCIA CARDÍACAPacientes em tratamento de hipertensão ou insuficiência cardíaca,por exemplo, em tratamento com diuréticos ou IECAs, podemapresentar algum comprometimento concomitante da função renal,de modo que o alopurinol deve ser utilizado com cautela nessegrupo.LABORATÓRIOExames prévios ao usoNão são necessários.Exames de acompahamentoDe maneira geral, o alopurinol não interfere nos testes laboratoriais,exceto pela diminuição das concentrações de ácido úrico, o quepode refletir na adesão ao tratamento. Há raros relatos de caso queapresentaram desde alterações assintomáticas nas provas defunção hepática até hepatite com necrose hepática e hepatitegranulomatosa.PRECAUÇÕES E DICAS1. Usar com cautela em pacientes com disfunção renal devido aopotencial de retenção do medicamento.2. Na presença de reações cutâneas, o alopurinol deve serdescontinuado imediatamente, devido ao risco de reaçõesalérgicas graves.3. Evitar o uso concomitante de alopurinol com IECAs, pois aassociação aumenta o risco de reações de hipersensibilidade eneutropenia.4. Os pacientes com cálculos de ácido úrico ou nefropatia por ácidoúrico devem ingerir pelo menos 2 L de líquido diariamente emanter pH urinário entre 6,4 e 6,8.REFERÊNCIAS1. Brunstein MG, Ghisolfi ES, Ramos FLP, Lara DR. A clinical trial of adjuvant allopurinoltherapy for moderately refractory schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2005;66(2):213-9.PMID [15705007]2. Dickerson FB, Stallings CR, Origoni AE, Sullens A, Khushalani S, Sandson N, et al. Adouble-blind trial of adjunctive allopurinol for schizophrenia. Schizophr Res. 2009;109(1-3):66-9. PMID [19195842]3. Lintunen J, Lähteenvuo M, Tiihonen J, Tanskanen A, Taipale H. Adenosine modulatorsand calcium channel blockers as add-on treatment for schizophrenia. NPJ Schizophr.2021;7(1):1. PMID [33479257]4. Weiser M, Gershon AA, Rubinstein K, Petcu C, Ladea M, Sima D, et al. A randomizedcontrolled trial of allopurinol vs. placebo added on to antipsychotics in patients withschizophrenia or schizoaffective disorder. Schizophr Res. 2012;138(1):35-8. PMID[22483162]5. Suhas S, Sreeraj VS, Amrutha C, Desai G, Venkatasubramanian G. Is allopurinol amarvel in the endgame of ultra-resistant schizophrenia? Schizophr Res. 2022;241:12-3.PMID [35066431]6. Machado-Vieira R, Soares JC, Lara DR, Lauckenbough DA, Busnello JV, Marca G, et al.A double-blind, randomized, placebo-controlled 4-week study on the efficacy and safety ofthe purinergic agents allopurinol and dipyridamole adjunctive to lithium in acute bipolarmania. J Clin Psychiatry. 2008;69(8):1237-45. PMID [18681754]7. Jahangard L, Soroush S, Haghighi M, Ghaleiha A, Bajoghli H, Holsboer-Trachsler E, etal. In a double-blind, randomized and placebo-controlled trial, adjuvant allopurinolimproved symptoms of mania in in-patients suffering from bipolar disorder. EurNeuropsychopharmacol. 2014;24(8):1210-21. PMID [24953766]8. Weiser M, Burshtein S, Gershon AA, Marian G, Vlad N, Grecu IG, et al. Allopurinol formania: a randomized trial of allopurinol versus placebo as add-on treatment to moodstabilizers and/or antipsychotic agents in manic patients with bipolar disorder. BipolarDisord. 2014;16(4):441-7. PMID [24712840]9. Fan A, Berg A, Bresee C, Glassman LH, Rapaport MH. Allopurinol augmentation in theoutpatient treatment of bipolar mania: a pilot study. Bipolar Disord. 2012;14(2):206-10.PMID [22420596]10. Ramanan A, Gissen P, Bose-Haider B. Intentional overdose of warfarin in anadolescent: need for follow up. Emerg Med J. 2002;19(1):90. PMID [11777896]11. Hoeltzenbein M, Stieler K, Panse M, Wacker E, Schaefer C. Allopurinol use duringpregnancy: outcome of 31 prospectively ascertained cases and a phenotype possiblyindicative for teratogenicity. PLoS One. 2013;8(6):e66637. PMID [23840514]ALPRAZOLAMAPRESENTAÇÕES COMERCIAISALFRON (EMS SIGMA-PHARMA)Caixas com 20, 30 ou 500* comprimidos de 0,25 mg.Caixas com 20, 30 ou 500* comprimidos de 0,5 mg.Caixas com 20, 30 ou 500* comprimidos de 1 mg.Caixas com 20, 30 ou 500* comprimidos de 2 mg.ALPRAZOLAM (ACHE, TEUTO)Caixas com 10, 20, 30, 60, 90, 200* ou 500* comprimidos de 0,5mg.Caixas com 10, 20, 30, 60, 90, 200* ou 500* comprimidos de 1mg.Caixas com 10, 20, 30, 60, 90, 200* ou 500* comprimidos de 2mg.ALPRAZOLAM (AUROBINDO)Caixas com 20, 30 ou 500* comprimidos de 0,25 mg.Caixas com 20, 30 ou 500* comprimidos de 0,5 mg.Caixas com 20, 30 ou 500* comprimidos de 1 mg.ALPRAZOLAM (BRAINFARMA, ZYDUS)Caixas com 30 comprimidos de 0,25 mg.Caixas com 30 comprimidos de 0,5 mg.Caixas com 30 comprimidos de 1 mg.Caixas com 30 comprimidos de 2 mg.ALPRAZOLAM (EMS, GERMED, LEGRAND, NOVA QUÍMICA)Caixas com 20, 30 ou 500* comprimidos de 0,25 mg.Caixas com 20, 30 ou 500* comprimidos de 0,5 mg.Caixas com 20, 30 ou 500* comprimidos de 1 mg.Caixas com 20, 30 ou 500* comprimidos de 2 mg.ALPRAZOLAM (EUROFARMA)Caixas com 20 ou 30 comprimidos de 1 mg.ALPRAZOLAM (MEDLEY)Caixas com 20 ou 30 comprimidos de 0,25 mg.Caixas com 20 ou 30 comprimidos de 0,5 mg.Caixas com 20 ou 30 comprimidos de 1 mg.Caixas com 20 ou 30 comprimidos de 2 mg.APRAZ (MANTECORP)Caixas com 30 comprimidos de 0,25 mg.Caixas com 30 comprimidos de 0,5 mg.Caixas com 30 comprimidos de 1 mg.Caixas com 30 comprimidos de 2 mg.FRONTAL (MYLAN)Caixas com 30 comprimidos de 0,25 mg.Caixas com 30 comprimidos de 0,5 mg.Caixas com 30 comprimidos de 1 mg.Caixas com 30 comprimidos de 2 mg.FRONTAL SL (MYLAN)Caixas com 15 ou 30 comprimidos sublinguais de 0,5 mg.FRONTAL XR (MYLAN)Caixas com 30 comprimidos de liberação lenta de 0,5 mg.Caixas com 30 comprimidos de liberação lenta de1 mg.Caixas com 30 comprimidos de liberação lenta de 2 mg.TEUFRON (TEUTO)Caixas com 20, 30, 60, 90, 200* ou 500* comprimidos de 0,5 mg.Caixas com 20, 30, 60, 90, 200* ou 500* comprimidos de 1 mg.Caixas com 20, 30, 60, 90, 200* ou 500* comprimidos de 2 mg.TRANQUINAL (BAGÓ)Caixas com 30 comprimidos de 0,25 mg.Caixas com 30 comprimidos de 0,5 mg.Caixas com 30 comprimidos de 1 mg.Caixas com 30 comprimidos de 2 mg.TRANQUINAL SLG (BAGÓ)Caixas com 15 comprimidos sublinguais de 0,5 mg.Caixas com 30 comprimidos sublinguais de 0,5 mg.ZOLDAC (ZYDUS)Caixas com 30 comprimidos de 0,25 mg.Caixas com 30 comprimidos de 0,5 mg.Caixas com 30 comprimidos de 1 mg.Caixas com 30 comprimidos de 2 mg.*Embalagem hospitalar.MODO DE USARRecomenda-se iniciar com 0,5 a 1 mg, 3 vezes ao dia, aumentando0,5 mg a cada 3 dias até 4 a 6 mg no tratamento do TP; comoansiolítico, as doses geralmente são menores (0,75 a 1,5 mg/dia).1Quando usado por longos períodos, deve ser ingerido em 4 a 6doses diárias, devido à sua meia-vida curta, para a manutenção dasconcentrações plasmáticas. O equilíbrio plasmático é atingido entre2 e 3 dias. Como regra, deve-se evitar o uso crônico de BZDs,especialmente em doses elevadas, em razão da possibilidade detolerância e dependência, cujo risco é maior quando a meia-vida écurta.O alprazolam XR tem como diferencial um pico plasmático menor(cerca de 50% do atingido com a preparação de liberação imediata)e retardado (entre 5 e 12 horas após a ingestão), ocasionandoredução na quantidade e na intensidade dos efeitos adversos.2 Oscomprimidos não devem ser partidos, cortados ou mastigados. Asíndrome de abstinência (frequente após a interrupção dos BZDs,sobretudo de alprazolam) pode ocorrer mesmo com o uso daformulação XR.3TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOO início da ação é rápido, e o pico plasmático é atingido 0,7 a 2,1horas após sua ingestão.VARIAÇÃO USUAL DA DOSETAG: 0,5 a 3 mg/dia.1TP: 4 a 6 mg/dia, podendo chegar até 10 mg/dia.4,5MODO DE SUSPENDERA retirada deve ser feita de forma gradual especialmente quandoforam usadas doses mais elevadas. Retiradas abruptas podemdesencadear convulsões, delirium ou síndrome de abstinência.Recomenda-se reduzir 0,5 mg a cada 3 dias, com cuidado aindamaior no período final da interrupção, para evitar os sintomas deabstinência, que podem ser graves.1 Alguns pacientes podemnecessitar de retiradas mais lentas (como, p. ex., 0,25 mg a cadaintervalo de 3 a 7 dias). O risco de ocorrência de convulsões é maiorentre 24 e 72 horas após a suspensão do fármaco.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAO alprazolam é um triazolobenzodiazepínico. Ele potencializa oefeito inibitório do GABA, modulando a atividade dos receptoresGABA-A por meio de ligação com seu sítio específico (receptoresBZDs). Essa ligação altera a conformação desses receptores,aumentando a afinidade do GABA com seus próprios receptores e afrequência da abertura dos canais de cloro, cuja entrada para oneurônio é regulada por esse neurotransmissor, produzindohiperpolarização da célula. O resultado dessa hiperpolarização é umaumento da ação gabaérgica inibitória do SNC.3,6É metabolizado no fígado pelas enzimas do citocromo P450,particularmente a CYP3A4, por oxidação, com poucos metabólitosativos.2FARMACOCINÉTICASua meia-vida, considerada intermediária dentro da categoria, é de11 horas (podendo variar entre 6 e 26 horas) em indivíduos adultossadios.7Sua absorção por VO é rápida, ligando-se às proteínas plasmáticasna ordem de 80% (principalmente à albumina); suabiodisponibilidade é de 92%. O início de ação também é rápido, e opico plasmático é atingido entre 0,7 e 2,1 horas após a ingestão. Aexcreção do alprazolam é renal, o que exige maiores cuidados empacientes com prejuízo da função renal, mas o ajuste correto dadose não é descrito pelo fabricante.7INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaTP.3-5TAG.3Agorafobia.3Evidências INCOMPLETAS de eficáciaTDM.6Controle de náusea e vômito pós-quimioterapia (geralmente nãorecomendado como monoterapia).Transtorno de ajustamento com ansiedade.8CONTRAINDICAÇÕESAbsolutas7Conhecida alergia a alprazolam ou a outros BZDs (hásensibilidade cruzada).Miastenia grave.Glaucoma de ângulo estreito agudo.RelativasNão há.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Abstinência, ataxia, diminuição dos reflexos e dodesempenho psicomotor, fadiga, sonolência.Menos comuns: Agitação, agressividade, alteração da funçãohepática, alterações menstruais, amnésia anterógrada, anorgasmia,ansiedade de rebote, aumento de transaminases, bloqueio daovulação, boca seca, bradicardia, cefaleia, cólica abdominal,confusão mental, congestão nasal, constipação, convulsões, déficitcognitivo, déficit de memória, delirium, dependência, depressão,desinibição, despersonalização, desrealização, diarreia, dificuldadede concentração, diminuição da libido, diminuição ou aumento doapetite, diplopia, disartria, disforia, disritmias, distonia, dor nasarticulações, dor no peito, galactorreia (altas doses), ganho ou perdade peso, gosto metálico, hiperprolactinemia (altas doses),hipersensibilidade a estímulos, hiperacusia, hipotonia, icterícia,ideação paranoide (em idosos), impotência, inquietude, insônia derebote, irritabilidade, letargia, movimentos anormais involuntários,náuseas, parestesias, pesadelos, prurido, relaxamento muscular,retenção urinária, sudorese, rash, taquicardia, tontura, vertigem,visão borrada, vômitos.INTOXICAÇÃOSintomasSonolência, confusão mental, diminuição da coordenação e dosreflexos e coma. Os óbitos por ingestão excessiva ocorrem quandoassociada a outras substâncias depressoras do SNC.ManejoInclui lavagem gástrica, administração de líquidos e manutençãode vias aéreas permeáveis.O flumazenil pode ser útil no tratamento e no diagnósticodiferencial das intoxicações por BZDs (ver o medicamento“Flumazenil”).POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZHá um estudo mostrando que a chance de teratogenicidade doalprazolam é pequena, mesmo em altas doses. Esse risco, porém,ainda não pode ser excluído.9 Assim como no caso de outros BZDs,crianças expostas ao alprazolam no período intrauterino ou por meioda lactação podem experimentar sintomas transitórios deabstinência após o término da exposição, como irritabilidade,tremores e inquietude.9 Caso a exposição ocorra no terceirotrimestre da gestação (principalmente no período mais próximo aoparto), pode causar a chamada síndrome do bebê hipotônico, quese caracteriza por letargia, hipotonia, hipotermia e baixaresponsividade do bebê ao nascer. Bebês expostos a alprazolamintraútero devem ser monitorados em relação a esses sintomas. Emcaso de uso imprescindível de BZDs nesse período, sugere-se olorazepam, em razão da ausência de metabólitos ativos e de umaparente risco menor de sintomas de retirada.10 Categoria D daFDA.LACTAÇÃOÉ excretado no leite, podendo produzir sonolência, hipotonia, apatia,letargia e dificuldade de sucção.1CRIANÇASApesar de bem tolerado, não existem, até o momento, evidênciasconsistentes do benefício do uso de alprazolam no tratamento dequalquer transtorno em crianças.IDOSOSO alprazolam tem sido utilizado em idosos no tratamento de curtoprazo do TP, em que eventualmente apresenta uma eficáciasemelhante à da imipramina, com doses 50% menores do que asusadas em pacientes mais jovens portadores do transtorno.Recomenda-se usar sempre a dose mais baixa que controle ossintomas, pois o metabolismo em geral é mais lento no idoso.Igualmente, supõe-se que concentrações plasmáticas maiselevadas sejam cumulativas e estejam associadas a quadros deagitação. O alprazolam pode ser iniciado com 0,25 mg, distribuídosem 2 ou 3 vezes ao dia. É necessário utilizar com cautela nessapopulação devido ao aumento do risco de tontura, incoordenaçãomotora, quedas, fraturas e delirium.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICAIniciar com doses menores, em torno de 0,25 mg, e, se fornecessário o aumento da dose, fazê-lo de formamais lenta.INSUFICIÊNCIA RENALNão há ajuste descrito pelo fabricante.INSUFICIÊNCIA CARDÍACANão há ajuste descrito pelo fabricante.LABORATÓRIOExames prévios ao usoNão são necessários.Exames de acompanhamentoAtualmente, medidas de concentrações séricas de BZDs não são deuso clínico geral, embora possam estar correlacionadas a efeitoscolaterais. Deve-se levar em conta, entretanto, sobretudo em BZDsde curta ação, que concentrações séricas elevadas por longosperíodos favorecem a dependência e as possíveis reações deabstinência por ocasião da retirada. As concentrações séricasefetivas são de 20 a 40 ng/mL. Concentrações séricas maiselevadas (40 a 60 ng/mL) aumentam as chances de ocorrersedação e ataxia.3Não é necessário realizar exames laboratoriais de rotina empacientes saudáveis que estejam usando o alprazolam por curtosperíodos; no entanto, sugere-se realização periódica dehemograma, função hepática, renal e EQU em pacientes em usoprolongado da medicação.PRECAUÇÕES E DICAS1. O alprazolam compromete significativamente a capacidade deconduzir veículos, pois diminui o nível de alerta, a atenção e aconcentração. Informar o paciente em relação ao risco querepresenta conduzir veículos ou operar máquinas durante o usodo fármaco.2. Evitar o uso concomitante de bebidas alcoólicas, pois pode ocorrerhipotensão, diminuição do nível de consciência e redução dafrequên cia respiratória. Ter cautela também com a associação aoutras substâncias que potencializem o efeito sedativo (p. ex.,barbitúricos).3. Alcoolistas, usuários de drogas e portadores de transtornos dapersonalidade graves tendem a abusar de BZDs; evitar prescrevê-los a esses indivíduos.4. O uso deve, sempre que possível, ser breve e intermitente, paraevitar dependência ou sintomas de abstinência.5. O alprazolam, por ser um BZD potente de curta ação, desenvolve,com facilidade, abuso e dependência, mas, em uso por breveperíodo, pode ser rapidamente retirado (4 a 6 semanas).6. Após o uso crônico, retirar lentamente (3 meses), para evitarsíndrome de abstinência.7. Em pacientes com alterações renais ou hepáticas, utilizar dosesmenores, para evitar sedação excessiva.8. Há relatos de mortes provocadas pelo início do uso de alprazolamem pacientes com doença pulmonar grave. Ter cautela aoprescrever para essa população.REFERÊNCIAS1. Charney DS, Mihic SJ, Harris A. Hypnotics and sedatives. In: Brunton L, Lazo J, ParkerK, editor. Goodman & Gilman’s: the pharmachological basis of therapeutics. 11th ed. NewYork: McGraw-Hill; 2005.2. Leufkens TR, Vermeeren A, Smink BE, van Ruitenbeek P, Ramaekers JG. Cognitive,psychomotor and actual driving performance after immediate and extended releaseformulations of alprazolam 1 mg. Psychopharmacology. 2007;191(4):951-9. PMID[17219217]3. Schatzberg AF, Cole JO, DeBattista C. Manual of clinical psychopharmacology. 7th ed.Washington: APP; 2010.4. Drug treatment of panic disorder: comparative efficacy of alprazolam, imipramine, andplacebo: cross-national collaborative panic study, second phase investigators. Br JPsychiatry. 1992;160:191-202. PMID [1540759]5. Boyer W. Serotonin uptake inhibitors are superior to imipramine and alprazolam inalleviating panic attacks: a meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol. 1995;10(1):45-9.PMID [7622804]6. van Marwijk H, Allick G, Wegman F, Bax A, Riphagen II. Alprazolam for depression.Cochrane Database Syst Rev. 2012;2012(7):CD007139. PMID [22786504]7. Frontal® [Bula de medicamento] [Internet]. Itapevi: Laboratórios Pfizer; 2016 [capturadoem 7 ago. 2022]. Disponível em: https://drogariasp.vteximg.com.br/arquivos/3530---frontal-2mg-pfizer-30-comprimidos.pdf.8. Stein DJ. Etifoxine versus alprazolam for the treatment of adjustment disorder withanxiety: a randomized controlled trial. Adv Ther. 2015;32(1):57-68. PMID [25620535]9. Stahl MS. Anxiolytics and sedative-hypnotics. In: Stahl MS. Depression bipolar disorder:Stahl’s essential psychopharmacology. 3rd ed. Cambridge: Cambridge University Press;2008.10. Gidai J, Acs N, Bánhidy F, Czeizel AE. An evaluation of data for 10 children born tomothers who attempted suicide by taking large doses of alprazolam during pregnancy.Toxicol Ind Health. 2008;24(1-2):53-60. PMID [18818181]AMANTADINAAPRESENTAÇÕES COMERCIAISMANTIDAN (MOMENTA)Caixas com 20, 30 ou 60 comprimidos de 100 mg.MODO DE USARIniciar com 1 comprimido de 100 mg, 1 a 2 vezes ao dia, podendoajustar dose conforme indicação e resposta. Na população infantil (≥5 anos), doses menores são indicadas para introdução do fármaco,https://drogariasp.vteximg.com.br/arquivos/3530---frontal-2mg-pfizer-30-comprimidos.pdfa depender do quadro clínico. Devido aos efeitos pró-dopaminérgicos, doses diurnas podem ser mais bem toleradas.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOA amantadina começa a reduzir movimentos involuntários na DP,ECE e coreia em 48 horas. Para outras indicaçõesneuropsiquiátricas, seus efeitos podem ser observados em algumassemanas.VARIAÇÃO USUAL DA DOSEDoença de Parkinson: a dose habitual é de 100 mg, 2 vezes aodia (quando usada isoladamente). Em associação a outrosantiparkinsonianos ou em pacientes com idade superior a 65 anosou IR, deve-se iniciar o tratamento com 100 mg/dia.Parkinsonismo induzido por substâncias: podem ser administrados200 a 400 mg/dia em doses fracionadas.MODO DE SUSPENDEREvitar descontinuação abrupta por risco de piora de sintomasparkinsonianos. É sugerido reduzir a dose pela metade por 1 a 2semanas antes de suspender.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAPertencente à classe dos adamantanos, a amantadina é uma aminatricíclica sintética hidrossolúvel utilizada originalmente como antiviralna profilaxia e no tratamento de infecções pelo vírus influenza A.1Posteriormente, descobriu-se também que tem açãoantiparkinsoniana, por meio de mecanismos menos conhecidos.A ação da amantadina contra influenza A se dá por meio da inibiçãodo vírus ao se ligar à proteína M2 de sua membrana. Já sua açãono SNC se dá por diferentes mecanismos. Apresenta agonismodopaminérgico, e, portanto, promove aumento do tônusmonoaminérgico, e antagonismo parcial dos receptores NMDA,então modula a transmissão de glutamato, contribuindo para oaumento de neurotrofinas cerebrais, estabiliza a membrananeuronal e promove diminuição do estresse oxidativo, envolvendomecanismos de alteração do funcionamento glial no sistemanervoso.2,3,4,5FARMACOCINÉTICAA amantadina é bem absorvida por VO e amplamente distribuída,com tendência a se concentrar nos tecidos; por isso, é encontradaem pouca quantidade na circulação. O pico de concentraçãoplasmática é atingido em aproximadamente 3,3 horas, e o estado deequilíbrio plasmático, em 4 a 7 dias. Sua biodisponibilidade ficainalterada quando administrada em doses superiores a 50 a 300 mg,e sua concentração plasmática parece ter correlação com a melhorade ECEs e efeitos tóxicos. Noventa por cento da dose ingerida éexcretada na urina de forma inalterada por meio de filtraçãoglomerular e da secreção tubular. A amantadina tem meia-vida deeliminação de cerca de 16 horas em pacientes com função renalpreservada. Somente de 5 a 15% da amantadina é metabolizada(acetilação).1,2,6É usada em monoterapia ou em combinação com levodopa ouagonistas de receptores dopaminérgicos no tratamento dossintomas da DP precoce e avançada, bem como em casos de ECEsinduzidos por substâncias. Também pode diminuir a discinesia eflutuações motoras desencadeadas pela levodopa.2,3,7Estudos recentes em desenvolvimento sugerem que a amantadinapossa ser usada como adjuvante no tratamento da esquizofreniapara melhora de sintomas positivos, negativos, cognitivos e nacatatonia.3,4 Existem evidências também para seu uso notratamento da discinesia tardia induzida por medicamento notratamento dos transtornos psicóticos.8 Seu uso também podeauxiliar na atenuação do ganho de peso relacionado ao uso de APsdentro dessa população.9Potencial efeitoterapêutico da amantadina tem sido investigado emoutros transtornos mentais. Em relação ao TOC, um ensaio clínicorandomizado com 100 pacientes portadores de TOC gravedemonstrou diferença estatística do uso adjuvante de amantadinano tratamento com fluvoxamina 200 mg/dia, sugerindo umapossibilidade terapêutica para esses fins.10 Também se tem avaliadoseu uso em alguns transtornos psiquiátricos da infância, comoTDAH e TEA, com dados limitados apresentando efeitosterapêuticos positivos com relativa segurança nessa faixa etária,ainda que seu uso não seja aprovado para tais fins.2INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaDP.ECEs induzidos por substâncias.Evidências INCOMPLETAS de eficáciaEsclerose múltipla.SNM moderada a grave.Discinesia tardia.Tratamento adjuvante aos APs na esquizofrenia.Recuperação após traumatismo craniencefálico.Tratamento adjuvante ao ISRS no TOC grave.TEA.TDAH.CONTRAINDICAÇÕESAbsolutasInsuficiência renal crônica, estágio 4 (final, depuração decreatinina 1,5 mg/L).1,11A amantadina não parece alterar outras dosagens laboratoriais.Exames prévios ao uso e de acompanhamentoNão são necessários.PRECAUÇÕES E DICAS1. Não interromper abruptamente o tratamento. Diminuir as dosesgradualmente para evitar a manifestação de agitação, ansiedade,psicose, depressão, estupor e fala pastosa. Também pode ocorrerSNM.2. Usar com cautela em pacientes com hepatopatia ou com históriade crises convulsivas.3. O uso associado com agentes anticolinérgicos, trimetoprima ehidroclorotiazida deve ser cuidadosamente monitorado, devido aorisco de intoxicação pela amantadina.4. A amantadina pode potencializar os efeitos do álcool no SNC,como tontura, confusão e hipotensão ortostática.REFERÊNCIAS1. Davies WL, Grunert RR, Haff RF, McGahen JW, Neumayer EM, Paulshock M, et al.Antiviral activity of 1-adamantadine (amantadine). Science. 1964;144(3620):862-3. PMID[14151624]2. Hosenbocus S, Chahal R. Amantadine: a review of use in child and adolescentpsychiatry. J Can Acad Child Adolesc Psychiatry. 2013;22(1):55-60. PMID [23390434]3. Lucena DF, Pinto JP, Hallak JE, Crippa JA, Gama CS. Short-term treatment of catatoniawith amantadine in schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychopharmacol.2012;32(4):569-72. PMID [22760350]4. Czepielewski LS, Sodré L, Souza ACL, Bücker J, Burke KP, Ceresér KM, et al. Changesin verbal learning of patients with schizophrenia: results from a randomized, double-blind,placebo-controlled trial of amantadine adjunctive to antipsychotics. Schizophr Res.2015;168(1-2):571-572. PMID [26104472]5. Ossola B, Schendzielorz N, Chen SH, Bird GS, Tuominen RK, Männistö PT, et al.Amantadine protects dopamine neurons by a dual action: reducing activation of microgliaand inducing expression of GDNF in astroglia [corrected]. Neuropharmacology.2011;61(4):574-82. PMID [21586298]6. Aoki FY, Sitar DS. Clinical pharmacokinetics of amantadine hydrochloride. ClinPharmacokinet. 1988;14(1):35-51. PMID [3280212]7. Rodnitzky RL, Narayanan NS. Amantadine’s role in the treatment of levodopa-induceddyskinesia. Neurology. 2014;82(4):288-9. PMID [24371305]8. Artukoglu BB, Li F, Szejko N, Bloch MH. Pharmacologic treatment of tardive dyskinesia: ameta-analysis and systematic review. J Clin Psychiatry. 2020;81(4):19r12798. PMID[32459404]9. Zheng W, Wang S, Ungvari GS, Ng CH, Yang XH, Gu YH, et al. Amantadine forantipsychotic-related weight gain: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. JClin Psychopharmacol. 2017;37(3):341-6. PMID [28383359]10. Naderi S, Faghih H, Aqamolaei A, Mortazavi SH, Mortezaei A, Sahebolzamani E, et al.Amantadine as adjuvant therapy in the treatment of moderate to severe obsessive-compulsive disorder: a double-blind randomized trial with placebo control. Psychiatry ClinNeurosci. 2019;73(4):169-74. PMID [30488617]11. Connolly BS, Lang AE. Pharmacological treatment of Parkinson disease: a review.JAMA. 2014;311(16):1670-83. PMID [24756517]12. GOCOVRI® (amantadine) [Bula de medicamento] [Internet]. Emeryville: AdamasPharma LLC; 2021 [capturado em 25 ago 2020]. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/208944s004lbl.pdf.13. Seier M, Hiller A. Parkinson’s disease and pregnancy: an updated review. ParkinsonismRelat Disord. 2017;40:11-7. PMID [28506531]AMISSULPRIDAAPRESENTAÇÕES COMERCIAISSOCIAN (SANOFI/AVENTIS)Caixas com 20 comprimidos de 25 mg.Caixas com 20 comprimidos de 50 mg.Caixascom 20 comprimidos de 200 mg.MODO DE USAREm episódios psicóticos agudos de esquizofrenia, com predomíniode sintomas positivos ou mistos, recomendam-se doses entre 400 e800 mg/dia, podendo-se atingir doses de até 1.200 mg/dia. Emprimeiros episódios psicóticos, pode-se iniciar com 300 mg/dia,progredindo conforme a resposta clínica. No tratamento depacientes com predomínio de sintomas negativos, recomendam-sedoses entre 50 e 300 mg/dia. No tratamento de manutenção,sugere-se uma abordagem individualizada, com a adoção da menordose efetiva.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/208944s004lbl.pdfEm pacientes com TDP (distimia), sugere-se o uso de baixas doses(50 mg/dia).A amissulprida pode ser administrada em doses orais de até 300 ou400 mg, 1 vez ao dia; doses mais altas devem ser divididas em maisde uma tomada diária. Não é necessário titular a dose inicial daamissulprida. Embora refeições ricas em carboidratos influenciemna absorção do fármaco, não há estudos que demonstrem algumsignificado clínico desse achado. Não há formulações injetáveis daamissulprida para tratamento dos transtornos psiquiátricos.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOApesar de sua rápida absorção, os efeitos clínicos da amissulpridapodem demorar algumas semanas para serem alcançados. Aredução dos sintomas psicóticos pode ocorrer já na primeirasemana de uso, mas acredita-se que a maior eficácia do fármacoocorra após 4 a 6 semanas. Os resultados podem ser ainda maistardios no que se refere ao tratamento dos sintomas negativos.VARIAÇÃO USUAL DA DOSEEsquizofrenia (sintomas positivos): 400 a 800 mg/dia.Esquizofrenia (sintomas negativos): 50 a 300 mg/dia.TDP: 50 mg/dia.MODO DE SUSPENDERA suspensão da amissulprida deve ser realizada de forma lenta,gradual e sob acompanhamento médico. Sua interrupção bruscapode resultar, muito raramente, em síndrome de abstinência (comonáusea, vômitos e insônia), recorrência dos sintomas psicóticos oumovimentos involuntários anormais (como acatisia, distonia oudiscinesias).CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAA amissulprida é um antipsicótico de segunda geração pertencenteà classe das benzoamidas. Ela se liga seletivamente e com altaafinidade aos receptores dopaminérgicos D2 e D3 do córtexcerebral. Em altas doses, a amissulprida bloqueia os receptorespós-sinápticos dopaminérgicos D2 do sistema límbico, o que lheconfere eficácia como antipsicótico.1 Além disso, em baixas doses,ela bloqueia preferencialmente os autorreceptores dopaminérgicosD2, promovendo maior liberação da dopamina na fenda sináptica.Esse segundo mecanismo tem sido associado à melhora dossintomas negativos, depressivos e cognitivos no tratamento daesquizofrenia (efeito desinibitório).1FARMACOCINÉTICAA amissulprida atinge sua concentração plasmática máxima após 3a 7 horas da administração por via oral. Apresenta baixa ligação àsproteínas plasmáticas (17%), e sua biodisponibilidade é de 48%.Não há acúmulo do fármaco, e a sua farmacocinética permaneceinalterada após a administração de doses repetidas. A amissulpridaé eliminada pela urina, principalmente sob forma inalterada, comuma meia-vida entre 12 e 19 horas.A amissulprida tem se mostrado eficaz no tratamento daesquizofrenia. Metanálise publicada no Lancet, em 2019, ao incluir402 ECRs e ao comparar 32 APs orais, apresentou resultadosanimadores em relação à amissulprida.2 Nesse estudo, aamissulprida foi superior ao placebo em todos os desfechos deeficácia e obteve, dentre os APs incluídos, o melhor resultado notratamento de sintomas positivos (com posição superior à clozapinano ranqueamento). A amissulprida também foi considerada um dosagentes mais efetivos no tratamento dos sintomas negativos edepressivos da esquizofrenia.2Estudos atuais também têm demonstrado resultados favoráveis daamissulprida nos aspectos cognitivos da esquizofrenia. Emmetanálise publicada em 2021, a amissulprida apresentou-se comoo AP com melhores resultados para a cognição global em pacientessob uso de APs.3 Algumas evidências embasam o uso daamissulprida como tratamento adjuvante à clozapina em pacientescom esquizofrenia refratária.4 Entretanto, não há ECRs duplo-cegosque corroborem esse achado.Estudos também apontam para a eficácia da amissulprida no TDP.Revisão sistemática da Cochrane evidenciou o benefício daamissulprida em baixas doses (50 mg/dia) para o tratamento dadistimia.5INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaEsquizofrenia em fase aguda2 e de manutenção.6Sintomas positivos, depressivos e negativos da esquizofrenia.2Sintomas depressivos em pacientes com TDP (distimia).5Manejo de náusea e vômitos no pós-operatório (administração IV)– aprovado pela FDA.Obs.: As formulações orais de amissulprida não estão disponíveisnos Estados Unidos (não há, portanto, aprovação da FDA).Entretanto, o uso da amissulprida no tratamento da esquizofreniaestá aprovado pelos órgãos de vigilância europeu (EMA), britânico(MHRA) e brasileiro (Anvisa).Evidências INCOMPLETAS de eficáciaSintomas positivos em pacientes com esquizofrenia refratária(como tratamento adjuvante à clozapina).4Manejo agudo da mania.7Estado confusional agudo (delirium).8Sialorreia associada ao uso de clozapina.9CONTRAINDICAÇÕESHipersensibilidade ao fármaco.Tumores dependentes de prolactina (p. ex., prolactinoma e algunscânceres de mama).Feocromocitoma.Gravidez e lactação.População pediátrica até a puberdade.Associação com levodopa.Associação com medicações que podem induzir torsades depointes (ver Seção “Interações medicamentosas”).REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Acatisia, agitação, ansiedade, discinesia,hipersalivação, hipocinesia, insônia, rigidez, sonolência, tremores.Menos comuns: Amenorreia, constipação, convulsão (rara),discinesia tardia (incomum), disfunção ejaculatória, disfunção erétil,galactorreia, ganho de peso, ginecomastia, hipotensão, mastalgia,náusea, prolongamento do intervalo QT (rara), SNM (rara), torsadesde pointes ou outras arritmias ventriculares (rara), tumoreshipofisários benignos (rara), visão turva, vômitos, xerostomia.INTOXICAÇÃOSintomasA overdose de amissulprida pode desencadear tontura, sedação,hipotensão, síndrome extrapiramidal grave e coma. Também hárelatos de bradicardia, prolongamento de QT e torsades de pointes.ManejoNão há antídoto específico para a amissulprida.Como a amissulprida é fracamente dialisável, hemodiálises nãoservem como manejo para intoxicação por esse fármaco.POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZHá poucas evidências sobre a segurança da amissulprida nagestação, o que torna o uso desse fármaco não recomendável paragestantes.LACTAÇÃODevido à escassez de evidências, sugere-se que a amissulpridaseja descontinuada durante a lactação.CRIANÇASA segurança da amissulprida ainda não foi estabelecida emcrianças, o que contraindica o seu uso em populações pediátricas.IDOSOSA amissulprida deve ser utilizada com cautela em populaçõesgeriátricas, em especial pelo risco de hipotensão e sedação.Atentar-se à presença de insuficiência renal nessa faixa etária.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICANão há necessidade de ajuste das doses em pacientes cominsuficiência hepática.INSUFICIÊNCIA RENALNa insuficiência renal, a dose da amissulprida deve ser reduzida àmetade em pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 60mL/minuto e reduzida a um terço em pacientes com depuração decreatinina entre 10 e 30 mL/minuto. Pacientes com insuficiênciarenal grave (depuração de creatininaPsiquiatria eCiências do Comportamento pela UFRGS.EDUARDO TRACHTENBERGPsiquiatra. Professor de Psicofarmacologia da Fundação Universitária Mário Martins(FUMM), do Hospital Psiquiátrico São Pedro (HPSP), do Hospital Bruno Born e do Centrode Estudos José de Barros Falcão (CEJBF).ELLEN ALVES DE ALMEIDAPsiquiatra. Mestra em Ciências Médicas: Psiquiatria pela UFRGS.ÉRICO DE MOURA SILVEIRA JR.Psiquiatria. Pesquisador do Laboratório de Psiquiatria Molecular do HCPA/UFRGS.Especialista em Psicoterapia de Orientação Analítica pelo CELG. Mestre em CiênciasMédicas: Psiquiatria e Doutor em Psiquiatria e Ciências do Comportamento pela UFRGS.Pós-doutorado na UFRGS.EUGENIO HORACIO GREVETPsiquiatra. Professor associado do Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal daUFRGS. Mestre em Ciências Biológicas: Bioquímica pela UFRGS. Doutor em Psiquiatria eCiências do Comportamento pela UFRGS. Pós-doutorado em Psiquiatria e Ciências doComportamento na UFRGS.ÉVERTON FRANCO SILVAPsiquiatra. Chefe do Serviço de Psiquiatria do Hospital Militar de Área de Porto Alegre(HMAPA).FABIANO GOMESPsiquiatra. Professor assistente de Psiquiatria da Queen's University, Canadá. Mestre eDoutor em Ciências Médicas: Psiquiatria pela UFRGS.FELIPE ALMEIDA PICONPsiquiatra. Psiquiatra da Infância e da Adolescência pela UFRGS. Mestre e Doutor emCiências Médicas: Psiquiatria pela UFRGS. Cofundador do Bricklab.FELIPE GUTIÉRREZ CARVALHOPsiquiatra contratado do Serviço de Medicina Ocupacional do HCPA/UFRGS. Atuação emMedicina do Sono no HCPA/UFRGS. Professor assistente da Escola de Saúde daUniversidade do Vale do Rio dos Sinos (Unisinos). Mestre e Doutor em Psiquiatria eCiências do Comportamento pela UFRGS.FERNANDA DE PAULA RAMOSPsiquiatra. Diretora da Villa Janus. Especialista em Dependência Química pela Unifesp eem Psicoterapia pelo CELG.FERNANDA LUCIA CAPITANIO BAEZAPsiquiatra contratada do HCPA/UFRGS. Doutora em Psiquiatria e Ciências doComportamento pela UFRGS.FLÁVIO KAPCZINSKIPsiquiatra. Mestre em Medicina: Ciências Médicas pela UFRGS. Doutor em Psiquiatria pelaUniversity of London, Reino Unido.FLÁVIO MILMAN SHANSISPsiquiatra. Professor adjunto do Curso de Medicina e professor permanente no PPG emCiências Médicas da Universidade do Vale do Taquari (Univates). Especialista emPsicoterapia de Orientação Psicanalítica pela UFRGS. Mestre em Ciências Biológicas:Bioquímica pela UFRGS. Doutor em Ciências Médicas pela UFRGS. Pós-doutorado emCiências Médicas: Ginecologia e Obstetrícia na UFRGS.GABRIELA LOTIN NUERNBERGPsiquiatra. Especialista em Psicoterapia pelo HCPA/UFRGS. Doutora em Psiquiatria eCiências do Comportamento pela UFRGS.GABRIELLE TEREZINHA FOPPAMédica.GIORGIA LIONÇO PELLINIPsiquiatra. Membro do Serviço de Psiquiatria do Hospital Moinhos de Vento (HMV). Alunado Curso de Especialização em Psicoterapia de Orientação Analítica do CELG. Preceptoravoluntária do Ambulatório de Ansiedade do Programa de Residência Médica em Psiquiatriado HPSP.GIOVANNI ABRAHÃO SALUM JÚNIORProfessor adjunto do Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal da UFRGS. Doutor emPsiquiatria e Ciências do Comportamento pela UFRGS com período sanduíche no NationalInstitute of Mental Health, Estados Unidos. Pós-doutorado em Ciências da Saúde naUFRGS.GIOVANNI MICHELE RECHMédico. Residente em Psiquiatria do Hospital Municipal Getúlio Vargas, de Sapucaia doSul.GISELE GUS MANFROPsiquiatra. Professora associada de Psiquiatria da UFRGS. Coordenadora do Protan doHCPA/UFRGS. Doutora em Ciências Biológicas: Bioquímica pela UFRGS.HELENA DIAS DE CASTRO BINSPsiquiatra forense do Tribunal de Justiça do Rio Grande do Sul (TJRS). Especialista emPsiquiatria Forense pela UFCSPA e em Psicoterapia de Orientação Analítica pelo CELG.Mestra e Doutora em Ciências da Saúde pela UFCSPA.HENRIQUE TSCHOEPKE LUDWIGPsiquiatra. Título de Especialista em Psiquiatria pela ABP/AMB.ISABELLA CARDIA LORENZONIGraduanda em Medicina da UFRGS.JAIRO VINÍCIUS PINTOPsiquiatra da Infância e da Adolescência do Hospital Universitário da Universidade Federalde Santa Catarina (HU-UFSC). Especialista em Psiquiatria e em Psiquiatria da Infância eda Adolescência pelo HCPA/UFRGS. Doutor em Psiquiatria e Ciências do Comportamentopela UFRGS. Pós-doutorado na UFRGS e estágio em pesquisa na University of BritishColumbia (UBC), Canadá.JOÃO PEDRO GONÇALVES PACHECOPsiquiatra. Professor substituto do Departamento de Neuropsiquiatria da UniversidadeFederal de Santa Maria (UFSM). Residente em Psicoterapia da UFSM. Mestre em Ciênciasda Saúde pela UFSM.JULIANA FERNANDES TRAMONTINAPsiquiatra. Professora adjunta de Ciências Médicas- Psiquiatria da UFCSPA. Especialistaem Psiquiatria pela UFCSPA. Mestra e Doutora em Ciências Médicas: Psiquiatria pelaUFRGS.JÚLIO CARLOS PEZZIPsiquiatra. Mestre em Ciências Médicas: Psiquiatria pela UFRGS. Doutor em CiênciasMédicas pela UFCSPA.KYARA RODRIGUES DE AGUIARPsicóloga. Pesquisadora vinculada ao PPG em Psiquiatria e Ciências do Comportamentoda UFRGS/HCPA. Formação em Terapia Cognitivo-Comportamental pelo CELG e peloInstituto de Neurociências e Terapias Cognitivas (INTC). Mestra e Doutoranda emPsiquiatria e Ciências do Comportamento da UFRGS.LAURA MAGALHÃES MOREIRAPsiquiatra. Especialista em Infância e Adolescência pela UFRGS/HCPA.LAURO ESTIVALETE MARCHIONATTIPsiquiatra.LEONARDO DE ALMEIDA SODRÉPsiquiatra. Professor adjunto do Departamento de Clínica Médica da Faculdade deMedicina da Universidade de Brasília (UnB). Especialista em Psicoterapia de OrientaçãoAnalítica pelo CELG. Doutor em Psiquiatria e Ciências do Comportamento pela UFRGS.LISIA VON DIEMENPsiquiatra. Professora de Psiquiatria da UFRGS. Mestra e Doutora em Psiquiatria eCiências do Comportamento pela UFRGS.LIVIA BIASONMédica intensivista e paliativista. Médica plantonista da Unidade de Terapia Intensiva (UTI)do Hospital Ernesto Dornelles. Médica rotineira e preceptora da Residência de TerapiaIntensiva da UTI do HMV. Pós-graduação em Cuidados Paliativos pelo Instituto Paliar.Mestra em Ciências Pneumológicas pela UFRGS.LÍVIA HARTMANN DE SOUZAPsiquiatra. Doutora em Psiquiatria e Ciências do Comportamento pela UFRGS.LORENNA SENA TEIXEIRA MENDESPsiquiatra do Corpo de Bombeiros do Distrito Federal. Especialista em Terapia Cognitivo-Comportamental pelo Centro de Estudos em Terapia Cognitivo-Comportamental (CETCC).Doutora em Psiquiatria e Ciências do Comportamento pela UFRGS.LUCAS LOVATOPsiquiatra contratado do HCPA/UFRGS. Mestre em Psiquiatria pela UFRGS.LUCAS PRIMO DE CARVALHO ALVESPsiquiatra. Professor de Psiquiatria da Unisinos. Professor de Saúde Coletiva daMEDCEL/Afya. Preceptor da Residência Médica em Psiquiatria do Hospital Materno-InfantilPresidente Vargas (HMIPV)/UFCSPA. Doutor em Psiquiatria e Ciências do Comportamentopela UFRGS/USP/Unifesp. Pós-doutorado em Psiquiatria na UFRGS.LUCAS SPANEMBERGPsiquiatra. Professor adjunto de Psiquiatria da Escola de Medicina da PontifíciaUniversidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS). Professor colaborador do PPG emCiências Criminais da Escola de Direito da PUCRS. Especialista em Psicoterapia Analíticapelo CELG. Doutor em Psiquiatria e Ciências do Comportamento pela UFRGS.LUCIANA LOPES MOREIRAPsiquiatra. Especialista em Psiquiatria e Psiquiatria Forense pela UFCSPA. Formação emTerapia do Esquema pelo Wainer Psicologia Cognitiva e pelo NYC Institute for SchemaTherapy, Estados Unidos.LUCIANO ISOLANPsiquiatra da Infância e da Adolescência do HCPA/UFRGS. Mestre e Doutor em CiênciasMédicas: Psiquiatria pela UFRGS.LÚCIO CARDONPsiquiatra. Professor de Psiquiatria da FUMM e do HPSP. Especialista em Psicoterapiapelo CELG.LUÍSA K. PILZBacharel em Biomedicina. Mestra em Ciências Biológicas: Bioquímica pela UFRGS.Doutora em Psiquiatria e Ciências do Comportamento pela UFRGS.LUÍSA WEBER BISOLPsiquiatria. Professora adjunta de Psiquiatria da Universidade Federal do Ceará (UFC).Especialista em Psiquiatria pela PUCRS.Em pacientes com cardiopatias ou com risco cardiovascularaumentado, orienta-se a realização de ECG e de medição dasconcentrações séricas de potássio.Exames de acompanhamentoOrienta-se a avaliação anual da glicemia de jejum e do perfil lipídico.Para pacientes com fatores de risco cardiovasculares, orienta-seuma realização mais frequente de exames laboratoriais, em especialnos primeiros meses do tratamento. Para pacientes comleucopenias, sugere-se a realização de hemograma. Pacientes comcardiopatias devem ser acompanhados com ECG. Pacientes comrisco de distúrbios eletrolíticos devem ser acompanhados commedições de potássio e demais eletrólitos.PRECAUÇÕES E DICAS1. A amissulprida aumenta os efeitos do álcool no SNC.2. A presença de hipocalemia, prolongamento do intervalo QT ebradicardia pode aumentar o risco de arritmias associadas ao usoda amissulprida.3. A amissulprida pode reduzir o limiar convulsivante. Pacientes comhistória de epilepsia devem ser submetidos a monitoramentomédico frequente.4. O uso de agentes antidopaminérgicos (como a amissulprida) empacientes com Parkinson pode levar à piora dos sintomasparkinsonianos. A amissulprida deve ser usada nesses pacientesapenas em situações em que o tratamento antipsicótico não possaser evitado.5. É necessária cautela no uso de APs (incluindo a amissulprida) empacientes com fatores de risco para doenças cerebrovasculares,em especial em idosos com psicose associada à demência.6. A amissulprida pode elevar as concentrações de prolactina.Pacientes com história pessoal ou familiar de câncer de mamadevem ser monitorados de perto.7. Há relatos de que o uso de APs (incluindo a amissulprida)aumenta o risco de TEV. Pacientes com fatores de risco paratromboembolismo devem ser monitorados frequentemente.8. Suspender o medicamento em caso de hipertermia devido àsuspeita de SNM.REFERÊNCIAS1. Rosenzweig P, Canal M, Patat A, Bergougnan L, Zieleniuk I, Bianchetti G. A review of thepharmacokinetics, tolerability and pharmacodynamics of amisulpride in healthy volunteers.Hum Psychopharmacol. 2002;17(1):1-13. PMID [12404702]2. Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, Krause M, Samara M, Peter N, et al.Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment ofadults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis.Lancet. 2019;394(10202):939-51. PMID [31303314]3. Baldez DP, Biazus TB, Rabelo-da-Ponte FD, Nogaro GP, Martins DS, Kunz M, et al. Theeffect of antipsychotics on the cognitive performance of individuals with psychoticdisorders: network meta-analyses of randomized controlled trials. Neurosci Biobehav Rev.2021;126:265-75. PMID [33812977]4. Assion HJ, Reinbold H, Lemanski S, Basilowski M, Juckel G. Amisulpride augmentationin patients with schizophrenia partially responsive or unresponsive to clozapine: arandomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pharmacopsychiatry. 2008;41(1):24-8.PMID [18203048]5. Komossa K, Depping AM, Gaudchau A, Kissling W, Leucht S. Second-generationantipsychotics for major depressive disorder and dysthymia. Cochrane Database SystRev. 2010;(12):CD008121. PMID [21154393]6. Curran MP, Perry CM. Amisulpride: a review of its use in the management ofschizophrenia. Drugs. 2001;61(14):2123-50. PMID [11735643]7. Fountoulakis KN, Vieta E. Treatment of bipolar disorder: a systematic review of availabledata and clinical perspectives. International J Neuropsychopharmacol. 2008;11(7):999-1029. PMID [18752718]8. Pintor L, Fuente E, Bailles E, Matrai S. Study on the efficacy and tolerability ofamisulpride in medical/surgical inpatients with delirium admitted to a general hospital. EurPsychiatry. 2009;24(7):450–5. PMID [19695843]9. Kreinin A, Novitski D, Weizman A. Amisulpride treatment of clozapine-inducedhypersalivation in schizophrenia patients: a randomized, double- blind, placebo-controlledcross-over study. Int Clin Psychopharmacol. 2006;21(2):99-103. PMID [16421461]AMITRIPTILINAAPRESENTAÇÕES COMERCIAISAMYTRIL (CRISTÁLIA)Caixas com 10, 30 ou 200* comprimidos de 10 mg.Caixas com 10, 20, 30, 60 ou 200* comprimidos de 25 mg.Caixas com 10, 20, 30, 60 ou 200* comprimidos de 75 mg.CLORIDRATO DE AMITRIPTILINA (BRAINFARMA)Caixas com 20, 30 ou 200* comprimidos de 25 mg.CLORIDRATO DE AMITRIPTILINA (EMS, FURP, GERMED,LEGRAND, NOVA QUÍMICA)Caixas com 20, 30, 300*, 450* ou 500* comprimidos de 25 mg.Caixas com 20, 30, 300*, 450* ou 500* comprimidos de 75 mg.CLORIDRATO DE AMITRIPTILINA (EUROFARMA)Caixas com 20 comprimidos de 25 mg.CLORIDRATO DE AMITRIPTILINA (MEDLEY)Caixas com 10, 20, 30 ou 60 comprimidos de 25 mg.Caixas com 10, 20, 30 ou 60 comprimidos de 75 mg.CLORIDRATO DE AMITRIPTILINA (TEUTO)Caixas com 20, 30, 60, 100* ou 200* comprimidos de 25 mg.LIMBITROL (VALEANT)Caixas com 20 cápsulas de clordiazepóxido 5 mg + amitriptilina12,5 mg.MITRIP (MYRALIS)Caixas com 10, 30 ou 200* comprimidos de 10 mg.Caixas com 10, 20, 30, 60 ou 600* comprimidos de 25 mg.PROTANOL (TEUTO)Caixas com 20, 30, 60, 100* ou 200* comprimidos de 25 mg.*Embalagem hospitalar.MODO DE USARPara o tratamento da depressão, as doses de amitriptilina variam de75 a 300 mg/dia, com média de 150 mg/dia. Deve-se iniciar com 25mg/dia e aumentar 25 mg a cada 2 ou 3 dias, conforme tolerância ealvo de dose terapêutica. Para profilaxia e tratamento de síndromesdolorosas, sugere-se iniciar com doses menores, como 10 mg, eaumentar conforme a resposta terapêutica à dor, que surge após 7 a14 dias de uso. Pode ser administrada em dose única, à noite, o queé interessante por seu efeito sedativo, que aparece já nos primeirosdias de uso. Não há interferência da ingestão de alimentos na suaabsorção.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃONo tratamento de sintomas depressivos, os primeiros efeitos surgemapós 2 a 4 semanas do início do tratamento. No tratamento dainsônia, o efeito é quase imediato.VARIAÇÃO USUAL DA DOSETDM: 75 a 300 mg.Fibromialgia: 10 a 75 mg.Profilaxia de enxaqueca: 25 a 150 mg.Profilaxia de cefaleia tensional: 10 a 125 mg.Enurese noturna: 10 a 50 mg.Dor neuropática: 10 a 150 mg.Síndrome do intestino irritável: 10 a 75 mg.Cistite intersticial: 10 a 75 mg.Dispepsia funcional: 25 a 75 mg.MODO DE SUSPENDERReduzir 25% da dose a cada 1 a 4 semanas. Monitorar parapossível recaída de sintomas. Considerar reduzir mais rapidamentese estiverem ocorrendo efeitos adversos moderados ou graves. Emcaso de intolerância à redução de dose, com surgimento desintomas de retirada, retornar à dose anterior e prosseguir maislentamente com a redução (12,5% a cada 1 a 4 semanas).Os sintomas mais comuns de retirada são agitação, cefaleia, cólicasabdominais, diarreia, insônia, rinorreia e sialorreia associados aoaumento da neurotransmissão colinérgica. Sintomas graves deretirada incluem ansiedade intensa, convulsões, hipertensão,insônia persistente, psicose, sudorese profusa, taquicardia etremores.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAA amitriptilina é uma amina terciária do grupo dos ADTs,estruturalmente relacionada à fenotiazina, com propriedadessedativas. Foi desenvolvida após uma modificação na estrutura daimipramina. A amitriptilina promove a inibição da recaptação denoradrenalina e (mais fortemente) da serotonina, com açãoimportante também sobre receptores colinérgicos, α1-adrenérgicos ehistaminérgicos tipo H1. Seu principal metabólito ativo é anortriptilina. Tem ação anticolinérgica (boca seca, visão borrada,taquicardia sinusal, constipação intestinal, retenção urinária,alterações da memória) e anti-histamínica (sedação, ganho de peso)e bloqueio α-adrenérgico (hipotensão postural, tonturas, taquicardiareflexa). Como é o antidepressivo com maior efeito anticolinérgico,tem maior probabilidade de desencadear delirium. O efeitoanalgésico dá-se pelo bloqueio dos canais de sódio, de formasemelhante aos anestésicos locais; esse mesmo mecanismoprovoca os efeitos adversoscardíacos. Em altas doses, tem efeitosantiarrítmicos (quinidina-like), atuando como um antagonista dosódio, impedindo sua entrada nas células do miocárdio e adespolarização, afetando a condução cardíaca. Comoconsequência, pode ser detectado no ECG um prolongamento dosintervalos PR e QT e um alargamento do complexo QRS, podendoagravar mais bloqueios preexistentes. Por isso, é importante cautelaao prescrevê-la para pessoas com cardiopatias (particularmentebloqueios de ramo), como os idosos.FARMACOCINÉTICAA amitriptilina tem ação rápida e é bem absorvida oralmente, comalta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (94,8%). Émetabolizada no fígado pelas enzimas do citocromo P450 2D6,onde é desmetilada em nortriptilina. Sua excreção ocorrebasicamente por via renal. A sua meia-vida é de 21 horas (± 5horas), aumentando com a idade.Uma metanálise recente evidencia que a amitriptilina é um dos ADsmais eficazes no tratamento do TDM quando comparada a outrosADs; entretanto, está associada a menor tolerabilidade quandocomparada aos ISRSs.1 A amitriptilina é empregada também notratamento de dor crônica (incluindo enxaqueca), e a dosegeralmente é menor do que a utilizada para a depressão. Novasevidências sugerem, ainda, efeito sobre outras síndromesdolorosas, como dispepsia funcional, cistite intersticial e síndromedo intestino irritável, principalmente no subtipo com diarreiaassociada.2,3,4INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaTDM.1Enurese noturna.5Dor neuropática.6Profilaxia de enxaqueca.TEPT.7Fibromialgia.8Síndrome do intestino irritável.Zumbido.9Dispepsia funcional.Cistite intersticial.Evidências INCOMPLETAS de eficáciaTranstorno depressivo recorrente.Profilaxia de cefaleias tensionais.Dor do membro fantasma.Síndrome da ardência bucal.Síndrome dos vômitos cíclicos.CONTRAINDICAÇÕESAbsolutasHipersensibilidade ao fármaco.IAM recente (3 a 4 semanas).Distúrbios de condução cardíaca.Uso concomitante de IMAOs (aguardar 14 dias de wash-out deIMAO para iniciar a amitriptilina).RelativasRetenção urinária ou hiperplasia prostática.Íleo paralítico.Glaucoma de ângulo fechado.História de convulsões ou epilepsia.Episódio depressivo no transtorno bipolar sem uso deestabilizador do humor.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Boca seca, constipação intestinal, ganho de peso,hipotensão postural, sedação, tontura, visão borrada.Menos comuns: Acatisia, agranulocitose, alopecia, alteração dopaladar, alucinações, amenorreia, aumento do apetite, calorões,cefaleia, ciclagem rápida, confusão, convulsão, coriza, déficitcognitivo, de atenção e de memória, delirium, dermatite esfoliativa,desrealização, desregulação da temperatura, diarreia, diminuição dalibido, diminuição do limiar convulsivo, distonia, edema, eosinofilia,episódio dissociativo, eritema multiforme, estomatite, fadiga, fissurapor doces, fotossensibilidade cutânea, galactorreia, ginecomastia,glaucoma, hipercinesia, hiperglicemia, hipertrofia prostática benigna,hipoglicemia, icterícia, íleo paralítico, impotência, leucocitose,leucopenia, náuseas, parestesias, pesadelos, prurido, queda decabelo, rash cutâneo, retenção urinária, síndrome noradrenérgicaprecoce, sonambulismo, sonhos bizarros, sudorese, taquicardia,tiques, tremores finos, urticária, vertigens, virada maníaca, vômitos,xeroftalmia.INTOXICAÇÃODoses acima de 1 g de amitriptilina costumam ser tóxicas e podemser fatais. A morte ocorre por arritmia cardíaca, hipotensão grave ouconvulsões incontroláveis. Em overdose aguda, todos os sintomassurgem em 24 horas.10SintomasAnticolinérgicos: diminuição das secreções (salivares, lacrimais ebrônquicas), pele quente e seca, midríase, visão borrada, reduçãoda motilidade intestinal e retenção urinária.Neurológicos: depressão do SNC, variando de sonolência a coma,convulsões e delirium (agitação, desorientação, delírios, confusãomental e, eventualmente, alucinações visuais).Cardíacos: hipotensão, prolongamento de intervalo QTc,taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular ou fibrilação evários graus de bloqueio cardíaco.ManejoInterromper o uso do antidepressivo.Completar o exame físico.Internar o paciente em um serviço de emergência. Se nãoocorrerem alterações de consciência e do ECG (nas primeiras 6horas), hipotensão ou convulsões, o paciente pode ser transferidopara uma unidade psiquiátrica.Evitar uso concomitante de APs (exceto para agitação grave, poisaumenta o estado de confusão, em vez de minimizá-lo, e diminui olimiar convulsivante).Realizar lavagem gástrica e usar carvão ativado em caso deingestão recente (menos de 2 horas). A indução de vômito écontraindicada.No caso de consciência prejudicada (em especial com GCSsuicida, e informar os pais ouresponsáveis sobre o risco para que possam ajudar a observar ospacientes, crianças ou adolescentes.15,16O relato de mortes súbitas em crianças durante o uso de ADTs (emespecial desipramina) exige o máximo de cuidado em suaprescrição, sobretudo em razão de seus efeitos cardíacos. Casoseja necessário o uso dessa classe de medicamentos, érecomendável realizar monitoramento cuidadoso em crianças (até16 anos), principalmente se houver história familiar de cardiopatiase/ou morte súbita. Sugere-se avaliação cardiológica basal (ECG epressão arterial) e após cada ajuste de dose. Se necessário,encaminhar a um cardiologista pediátrico. O ajuste das doses podeser mais difícil em adolescentes e crianças do que em adultos,devido à depuração mais rápida. Em crianças, os ADTs têm sidoutilizados, principalmente, no controle da enurese noturna.5Adolescentes: dose inicial de 12,5 mg/dia; aumentar gradualmenteaté 100 mg/dia (dose máxima).IDOSOSEvitar o uso de amitriptilina em pacientes acima de 65 anos, pormaior sensibilidade a efeitos adversos e maior risco de hipotensãoortostática, fraturas e hiponatremia (SIADH).Efeitos anticolinérgicos podem produzir estados de confusão mental,sobretudo em pacientes com algum grau de demência, eeventualmente delirium.Pode ocorrer agravamento de doenças cardíacas, constipaçãointestinal, borramento de visão ou retenção urinária.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICAUsar com cautela; poderá ser necessário reduzir a dose em 50%.Dose máxima recomendada: 100 mg/dia.INSUFICIÊNCIA RENALUsar com cautela; poderá ser necessário reduzir a dose. Pacientesem diálise podem estar mais suscetíveis a efeitos anticolinérgicos ea prolongamento de QTc.INSUFICIÊNCIA CARDÍACAÉ recomendado realizar ECG basal antes do início do uso deamitriptilina. Há relatos de associação entre ADTs e arritmias,prolongamento do tempo de condução, hipotensão ortostática,taquicardia sinusal, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio eAVC, especialmente em populações suscetíveis.ADTs produzem prolongamento de QTc, o que pode serpotencializado pela existência de bradicardia, hipocalemia, intervalolongo de QTc congênito ou adquirido, os quais devem ser avaliadosantes da administração de amitriptilina.Usar com cautela caso haja tratamento concomitante com umamedicação que tenha probabilidade de produzir bradicardiaprolongada, hipocalemia, lentificação da condução cardíaca ouprolongamento do intervalo QTc.Evitar ADTs em pacientes com história conhecida de prolongamentode QTc, IAM recente e insuficiência cardíaca descompensada.Os ADTs podem causar aumento sustentado da frequência cardíacaem pacientes com doença cardíaca isquêmica e podem piorar(reduzir) a variabilidade da frequência cardíaca, um riscoindependente de mortalidade em populações cardíacas.Como ISRSs podem melhorar (aumentar) a variabilidade dafrequência cardíaca em pacientes depois de um infarto domiocárdio, bem como a sobrevivência e o humor em indivíduos comangina aguda ou depois de um infarto do miocárdio, esses sãoagentes mais apropriados para a população cardíaca do que osantidepressivos tricíclicos/tetracíclicos.A relação risco-benefício poderá não justificar o uso de ADTs eminsuficiência cardíaca.LABORATÓRIOExames prévios ao usoECG, se paciente menor de 18 anos ou maior de 50 anos, peso eIMC, função hepática, glicemia de jejum, eletrólitos, perfil lipídico.Exames de acompanhamentoECG, se paciente menor de 18 anos ou maior de 50 anos, apósajustes de dose, peso e IMC, eletrólitos.No que se refere à concentração sérica, efeitos favoráveis ocorremcom concentrações entre 93 e 140 ng/mL de amitriptilina total:amitriptilina + nortriptilina. O paciente deve estar sob dose estávelpelo menos há 5 dias. Concentrações acima de 500 ng/mLrepresentam risco de cardiotoxicidade ou revelam um paciente commetabolização lenta. O monitoramento da concentração plasmáticados ADTs deve ser feito:Sempre que a resposta terapêutica não tiver sido adequada.Quando houver suspeita de que o paciente não esteja tomando omedicamento.Em crianças e idosos.Em pacientes com comorbidades clínicas graves.Quando ocorrem reações adversas graves, persistentes ou efeitoscolaterais indesejáveis (possibilidade de ser um metabolizadorlento em 7 a 10% da população caucasiana).Em casos de overdose.PRECAUÇÕES E DICAS1. Alertar o paciente quanto à possibilidade de hipotensão, que émais grave ao levantar-se pela manhã.2. Lembrar que a amitriptilina pode reduzir os reflexos e a atenção.Tomar cuidado com atividades que exijam reflexos rápidos, comodirigir automóvel.3. Esclarecer que, em geral, os efeitos colaterais mais comuns (bocaseca, visão borrada, constipação intestinal, fadiga e hipotensão)desaparecem ou diminuem de intensidade depois de 2 a 4semanas do início do uso.4. Evitar exposição demasiada ao sol. Podem ocorrer reações defotossensibilidade.5. Fazer um ECG sempre que houver necessidade de usar dosesaltas, sobretudo em idosos, em pessoas com suspeita de doençacardíaca e em crianças.6. Pacientes com RS devem ser hospitalizados. Quando tratadosambulatoriamente, prescrever a menor quantidade possível edeixar sob os cuidados dos familiares, alertando-os sobre ospossíveis riscos. De preferência não prescrever ADTs a pacientescom RS.7. Se houver reações maníacas ou hipomaníacas, suspender omedicamento e iniciar a administração de um estabilizador dohumor.8. A amitriptilina pode produzir agravamento dos sintomas psicóticosem pessoas com esquizofrenia. Nesse caso, considerarsubstituição, redução de dose ou aumento da dose do AP.9. Informar ao paciente que os efeitos terapêuticos podem demoraraté 6 semanas para serem observados. Evitar suspender ousubstituir o fármaco precocemente.0. Os ADTs potencializam o efeito de substâncias depressoras doSNC (álcool, ansiolíticos, barbitúricos e narcóticos).1. É recomendada a suspensão da medicação previamente aprocedimentos cirúrgicos, considerando possíveis interações eefeitos adversos de associação com anestésicos utilizados.2. Crianças, pacientes com hidratação inadequada e aqueles comdoença cardíaca podem ser mais suscetíveis a cardiotoxicidadeinduzida por ADT do que adultos saudáveis.3. A amitriptilina demonstrou ser efetiva em insônia primária.4. Permanece sendo um dos ADTs mais preferíveis para tratamentode cefaleia e uma ampla variedade de síndromes de dor crônica,incluindo dor neuropática, fibromialgia, enxaqueca, dor cervical edor lombar.5. Pacientes abaixo do peso normal podem ser mais suscetíveis aefeitos adversos cardiovasculares.6. Os ISRSs podem ser mais efetivos do que os ADTs em mulheres,e os ADTs podem ser mais efetivos do que os ISRSs em homens.7. Como os antidepressivos tricíclicos/tetracíclicos são substratospara CYP2D6, e 7% da população (especialmente pessoasbrancas) pode ter uma variante genética levando a atividadereduzida de 2D6, esses pacientes podem não tolerar comsegurança as doses normais de antidepressivostricíclicos/tetracíclicos e requerer redução da dose. Poderá sernecessário teste fenotípico para detectar a referida variantegenética antes da dosagem com um antidepressivotricíclico/tetracíclico, sobretudo em populações vulneráveis, comocrianças, idosos, populações cardíacas e aqueles commedicações concomitantes. Pacientes que parecem ter efeitoscolaterais extraordinariamente graves em doses normais oubaixas podem ter essa variante fenotípica de CYP2D6 e exigirdoses baixas ou troca por outro AD não metabolizado por 2D6.8. Somente para o especialista: embora costume ser proibido, umtratamento extremo e potencialmente perigoso para pacientesmuito resistentes ao tratamento é a administração de umantidepressivo tricíclico/tetracíclico, exceto clomipramina,simultaneamente com um IMAO para indivíduos que nãorespondem a diversos outros ADs. Se essa opção for escolhida,iniciar o IMAO com o antidepressivo tricíclico/tetracíclicosimultaneamente,em baixas doses, após a eliminação apropriadada substância; depois, aumentar de modo alternado as dosesdesses agentes a cada poucos dias até 1 semana, conformetolerados. Embora restrições dietéticas muito rígidas e restriçõesmedicamentosas concomitantes devam ser observadas paraprevenir crises hipertensivas e síndrome serotonérgica, os efeitoscolaterais mais comuns das combinações IMAO/tricíclicos outetracíclicos podem ser ganho de peso e hipotensão ortostática.REFERÊNCIAS1. 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PMID [34755926]5. Caldwell PHY, Sureshkumar P, Wong WCF. Tricyclic and related drugs for nocturnalenuresis in children. Cochrane Database Syst Rev. 2016;2016(1):CD002117. PMID[26789925]6. Moore RA, Derry S, Aldington D, Cole P, Wiffen PJ. Amitriptyline for neuropathic pain inadults. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(7):CD008242. PMID [26146793]7. Williams T, Phillips NJ, Stein DJ, Ipser JC. Pharmacotherapy for post traumatic stressdisorder (PTSD). Cochrane Database Syst Rev. 2022;3(3):CD002795. PMID [35234292]8. Alberti FF, Becker MW, Blatt CR, Ziegelmann PK, Dal Pizzol TS, Pilger D. Comparativeefficacy of amitriptyline, duloxetine and pregabalin for treating fibromyalgia in adults: anoverview with network meta-analysis. Clin Rheumatol. 2022;41(7):1965-78. PMID[35347488]9. Chen JJ, Chen YW, Zeng BY, Hung CM, Zeng BS, Stubbs B, et al. Efficacy ofpharmacologic treatment in tinnitus patients without specific or treatable origin: a networkmeta-analysis of randomised controlled trials. EClinicalMedicine. 2021;39:101080. PMID[34611615]10. Thour A, Marwaha R. Amitriptyline. In: StatPearls. Treasure Island: StatPearlsPublishing; 2022. PMID [30725910]11. Chisolm MS, Payne JL. Management of psychotropic drugs during pregnancy. BMJ.2016;532:h5918. PMID [26791406]12. Raffi ER, Nonacs R, Cohen LS. Safety of psychotropic medications during pregnancy.Clin Perinatol. 2019;46(2):215-34. PMID [31010557]13. Amitriptyline. In: Drugs and lactation database (LactMed) [Internet]. Bethesda: NationalLibrary of Medicine; 2006 [capturado em 14 ago. 2022]. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501174/.14. Davanzo R, Bua J, Paloni G, Facchina G. Breastfeeding and migraine drugs. Eur J ClinPharmacol. 2014;70(11):1313-24. PMID [25217187]15. Cipriani A, Zhou X, Del Giovane C, Hetrick SE, Qin B, Whittington C, et al. Comparativeefficacy and tolerability of antidepressants for major depressive disorder in children andadolescents: a network meta-analysis. Lancet. 2016;388(10047):881-90. PMID[27289172]16. Hazell P, Mirzaie M. Tricyclic drugs for depression in children and adolescents.Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(6):CD002317. PMID [23780719]ARIPIPRAZOLAPRESENTAÇÕES COMERCIAIShttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501174/AIPRI (COSMED)Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 10 mg.Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 15 mg.ARIPIPRAZOL (ACHÉ, CRISTÁLIA)Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 10 mg.Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 15 mg.Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 20 mg.Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 30 mg.ARIPIPRAZOL (BRAINFARMA, ZYDUS)Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 10 mg.Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 15 mg.ARIPIPRAZOL (NOVARTIS)Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 10 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 15 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 30 mg.ARIPIPRAZOL (PRATI DONADUZZI)Caixas com 10, 15, 30, 60, 300* ou 500* comprimidos de 10 mg.Caixas com 10, 15, 30, 60, 300* ou 500* comprimidos de 15 mg.Caixas com 10, 15, 30, 60, 300* ou 500* comprimidos de 20 mg.Caixas com 10, 15, 30, 60, 300* ou 500* comprimidos de 30 mg.ARIPIPRAZOL (SANDOZ)Caixas com 10, 30 ou 60 comprimidos de 10 mg.Caixas com 10, 30 ou 60 comprimidos de 15 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 20 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 30 mg.ARIPIPRAZOL (UNICHEM)Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 10 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 15 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 20 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 30 mg.ARISTAB (ACHÉ)Caixas com 10, 30, 60 ou 500* comprimidos de 10 mg.Caixas com 10, 30, 60 ou 500* comprimidos de 15 mg.Caixas com 10, 30, 60 ou 500* comprimidos de 20 mg.Caixas com 10, 30, 60 ou 500* comprimidos de 30 mg.Frasco de 100 mL ou 150 mL de suspensão 1 mg/mL.ARPEJO (EMS)Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 10 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 15 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 20 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 30 mg.BIQUIZ (SUPERA)Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 10 mg.Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 15 mg.Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 20 mg.Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 30 mg.CONFILIFY (SANDOZ)Caixas com 10, 30 ou 60 comprimidos de 10 mg.Caixas com 10, 30 ou 60 comprimidos de 15 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 30 mg.HARIP (PRATI DONADUZZI)Caixas com 10, 15, 30, 60, 300* ou 500* comprimidos de 10 mg.Caixas com 10, 15, 30, 60, 300* ou 500* comprimidos de 15 mg.Caixas com 10, 15, 30, 60, 300* ou 500* comprimidos de 20 mg.Caixas com 10, 15, 30, 60, 300* ou 500* comprimidos de 30 mg.HEDD (FARMOQUÍMICA)Caixas com 10, 30 ou 60 comprimidos de 10 mg.Caixas com 10, 30 ou 60 comprimidos de 15 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 30 mg.KAVIUM (ZYDUS)Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 10 mg.Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 15 mg.SENSAZ (CRISTÁLIA)Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 10 mg.Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 15 mg.Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 20 mg.Caixas com 10, 30 ou 500* comprimidos de 30 mg.TOARIP (TORRENT)Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 10 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 15 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 20 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 30 mg.*Embalagem hospitalar.MODO DE USARO aripiprazol é comercializado em formulações orais (comprimido,suspensão oral e solução em gotas) e injetáveis (intramuscular dedepósito). As doses recomendadas para cada indicação do fármacoestão descritas no tópico “Variação usual da dose”. As formulaçõesorais devem ser usadas diariamente e uma única vez ao dia. Aalimentação não interfere na absorção oral do fármaco. Em adultos,recomendam-se doses iniciais de 10 e 15 mg/dia, devendo-seesperar 2 semanas para avaliar a necessidade de aumento da dose.Em crianças e adolescentes, a dose inicial deve ser mais baixa.O aripiprazol de depósito (antipsicótico injetável de longa ação) écomercializado principalmente como aripiprazol lauroxil (Aristada) earipiprazol monoidrato (Abilify Maintena). Nessas formulações,sugerem-se aplicações preferencialmente no glúteo (aripiprazollauroxil e monoidrato) ou deltoide (aripiprazol lauroxil na dose de441 mg). Formulações de depósito estão aprovadas apenas parauso em adultos. Antes de iniciar o tratamento de depósito,recomenda-se o uso de aripiprazol oral, 10 mg/dia, por 14 dias, paraavaliação de tolerabilidade e resposta do paciente. Após a primeiraaplicação, sugere-se manter o tratamento com aripiprazol oral pormais 14 dias (aripiprazol monoidrato) ou 21 dias (aripiprazollauroxil). A segunda aplicação deve ser realizada 30 dias após aprimeira.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOOs efeitos clínicos do aripiprazol oral podem ser notados a partir daprimeira semana de uso, mas acredita-se que a maior eficácia dofármaco ocorra após 4 a 6 semanas. Os sintomas cognitivos tendema melhorar mais tardiamente se comparados aos sintomaspositivos/psicóticos.VARIAÇÃO USUAL DA DOSEEsquizofreniaDose oral entre 10 e 30 mg/dia (adultos e adolescentes).Dose intramuscular (de depósito) entre 300 e 400 mg, emaplicação única, a cada 4 semanas (aripiprazol monoidrato) oudoses de 441 mg, 662 mg ou 882 mg, em aplicação única, a cada4 a 6 semanas (aripiprazol lauroxil) (adultos).TBDose oral entre 15 e 30 mg/dia para adultos e dose oralrecomendada de 10 mg/dia para pacientes pediátricos;Dose intramuscular (de depósito) entre 300 e 400 mg, emaplicação única, a cada 4 semanas (aripiprazol monoidrato) oudoses de 441 mg, 662 mg ou 882 mg, em aplicação única, a cada4 a 6 semanas (aripiprazol lauroxil) (adultos).Irritabilidade no TEADose oral entre 5 e 15 mg/dia.TDMDose oral entre 2 e 20 mg/dia (adultos).MODO DE SUSPENDERA suspensão do aripiprazol deve ser realizada de forma lenta egradual. Apesar de raros, a interrupção brusca desse fármaco poderesultar em efeitos como síndrome de abstinência (como náusea,vômitos e insônia) e recorrência/piora dos sintomas psicóticos.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAO aripiprazol é um antipsicótico pertencente ao grupo dasquinolinonas. É considerado o protótipo dos antipsicóticos deterceira geração, os chamados estabilizadores do sistemadopamina-serotonina. Seu efeito antipsicótico está hipoteticamenteassociado ao agonismo parcial dos receptores dopaminérgicos D2 eserotonérgicos 5-HT1A, além do antagonismo dos receptores 5-HT2.O aripiprazol apresenta-se como um antagonista dos receptores D2em áreas de altas concentrações de dopamina, como a viamesolímbica, melhorando os sintomas psicóticos positivos. Todavia,sua atividade como agonista parcial dos receptores D2 na viamesocortical pode causar aumento da neurotransmissão quando avia estiver hipoativa, agindo, desse modo, sobre os sintomasnegativos e cognitivos. De modo análogo, ao estabilizar o sistemadopamina-serotonina nas vias nigroestriatal e tuberoinfundibular,preserva a função fisiológica dos neurônios dopaminérgicos queregulam os movimentos e a prolactina, ocasionando a baixaincidência de sintomas extrapiramidais e hiperprolactinemia.Apresenta afinidade com outros receptores, incluindo D3, D4, 5-HT2C, 5-HT7, α1-adrenérgico e H1. O aripiprazol apresenta ummetabólito ativo, o deidro-aripiprazol.FARMACOCINÉTICAO aripiprazol oral atinge picos máximos de concentração plasmáticade 3 a 5 horas após sua ingestão, com uma biodisponibilidade de87%. A concentração plasmática estável é atingida após 14 dias deadministração. O aripiprazol e o deidro-aripiprazol têm meia-vidalonga, de 75 e 94 horas, respectivamente. Ambos se ligam em maisde 99% a proteínas plasmáticas, sobretudo à albumina. Oaripiprazol sofre extensa metabolização hepática pela CYP2D6 epela CYP3A4, apesar de não inibir nem induzir a isoenzimaCYP2D6. Sua depuração é principalmente hepática. Afarmacocinética não é alterada por disfunção hepática ou renal.As formulações injetáveis apresentam diferenças farmacocinéticasentre si. O aripiprazol lauroxil, marca com maior circulação nosEstados Unidos, atinge sua concentração plasmática máxima entre44 e 50 dias, tem meia-vida plasmática entre 54 e 57 dias e alcançaestado de equilíbrio estável em cerca de 16 semanas.Há fortes evidências sobre a eficácia do aripiprazol no tratamento daesquizofrenia. Metanálises em rede publicadas recentemente noLancet demonstraram eficácia significativa do aripiprazol no manejodos sintomas positivos, negativos e depressivos em pacientes emepisódio psicótico agudo.1 Os resultados também foram favoráveisao aripiprazol (via oral e injetável) na redução do risco de novosepisódios psicóticos em pacientes estáveis (tratamento damanutenção).2 A eficácia do aripiprazol como tratamento adjuvantea outros antipsicóticos também apresenta evidências sólidas naliteratura, em especial na redução de sintomas negativos e namelhora do perfil metabólico.3 Estudos que avaliam troca deesquema antipsicótico têm demonstrado que a substituição poraripiprazol pode levar a uma maior tolerabilidade sem redução daeficácia antipsicótica.4O aripiprazol é um dos antipsicóticos com menos efeitos adversosmetabólicos, tanto em suas formulações orais quanto injetáveis.1,5Também está associado a menor risco de hiperprolactinemia,prolongamento do intervalo QT, sintomas extrapiramidais,1disfunção sexual6 e discinesia tardia,7 apesar de ter maior risco deacatisia quando comparado à clozapina, olanzapina e quetiapina.1Estudos também apontam para a eficácia do aripiprazol notratamento do TB. O CANMAT indica o aripiprazol como tratamentopara episódios agudos de mania, tanto em monoterapia quanto emassociação com lítio ou ácido valproico. O CANMAT também sugereeficácia do aripiprazol (oral e injetável) no tratamento demanutenção do TB, com redução no risco de recaída de novosepisódios de humor (efeito predominante na prevenção de episódiosmaníacos). Não há evidências que suportem o uso de aripiprazol notratamento agudo ou na prevenção de depressão bipolar.8Também há evidências que asseguram o uso de aripiprazol comoterapia adjuvante no TDM9 e como tratamento para irritabilidade,hiperatividade e redução de estereotipias em crianças eadolescentes com TEA.10INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaEsquizofrenia em episódio agudo (sintomas positivos ounegativos) ou como tratamento de manutenção* (prevenção derecaída) em adultos ou adolescentes acima de 13 anos de idade.TB em episódio agudo (episódio maníaco ou misto) em adultos oupacientes pediátricos entre 10 e 17 anos.TB em tratamento de manutenção* (prevenção de recaída) emadultos.TDM em adultos (tratamento adjuvante a antidepressivo).Irritabilidade associada ao TEA em pacientes pediátricos entre 6 e17 anos.Transtorno de Tourette em pacientes pediátricos entre 6 e 18anos.TOC (tratamento adjuvante a ISRS).Transtorno esquizoafetivo em episódio agudo ou tratamento demanutenção.1Sintomas depressivos em pacientes com esquizofrenia emepisódio psicótico atual.1*A FDA aprova o uso de aripiprazol de depósito apenas para o tratamento de manutençãona esquizofrenia e no TB.Evidências INCOMPLETAS de eficáciaTB em crianças com mais de 10 anos (episódio maníaco).Redução de risco metabólico em pacientes em uso de clozapina(a associação de aripiprazol à clozapina pode reduzir ganho depeso, IMC e concentrações séricas de LDL).Em associação com clozapina para a redução de sintomaspsicóticos na esquizofrenia refratária.Redução da hiperprolactinemia induzida por outros antipsicóticos,como o haloperidol.Redução da disfunção sexual induzida por antipsicóticos ouantidepressivos.Manejo dos sintomas psicológicos e comportamentais dademência.Estado confusional agudo (delirium).CONTRAINDICAÇÕESHipersensibilidade ao fármaco.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Acatisia, agitação/inquietude, ansiedade, cefaleia,constipação, insônia, náusea, tontura, vômitos.Menos comuns: Agranulocitose, alopecia, alteração da marcha,anemia, anorexia, aumento da CK, aumento da fosfatase alcalina,aumento das transaminases hepáticas, aumento do apetite,aumento do intervalo QT, bradicardia, cãibras, confusão,conjuntivite, convulsões, crises oculogíricas, depressão, discinesiatardia, dismenorreia, dispepsia, dispneia, distonia, dor de ouvido, dore outras reações cutâneas no local da aplicação (formulaçõesinjetáveis), dor no peito, fadiga, febre, fotossensibilidade, hiper-reflexia, hipertensão, hipoglicemia, hiponatremia,hipotensão,hipotensão ortostática, hipotonia, ideação suicida, incontinênciaurinária, letargia, leucopenia, nervosismo, pele seca, perda de peso,pneumonia, prurido, rabdomiólise, rash cutâneo, reação maníaca,retardo do pensamento, rigidez cervical, rinite, sialorreia, sintomasextrapiramidais, sintomas obsessivo-compulsivos, sonolência,sudorese, taquicardia, tosse, tremores, visão turva.INTOXICAÇÃOSintomasHá baixo risco de óbito associado à overdose de aripiprazol. Ossintomas mais comuns são sedação, sonolência, letargia, aumentoda pressão arterial, taquicardia, náusea, vômitos e diarreia. Perdatransitória de consciência e sintomas extrapiramidais são ossintomas de maior gravidade já relatados.ManejoTerapia de suporte.Monitoramento eletrocardiográfico (para acom panhamento dointervalo QT).Administração de carvão ativado (50 g) na primeira hora após ouso de aripiprazol.Não há indicação de hemodiálise.POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZDevido à escassez de informações quanto à segurança doaripiprazol na gestação, sugere-se evitar o uso desse fármaconesse período, a menos que o benefício esperado ultrapasseclaramente o risco potencial para o feto.LACTAÇÃOO aripiprazol é excretado no leite humano. Sugere-se que oaripiprazol seja descontinuado durante a lactação.CRIANÇASO aripiprazol tem se mostrado um medicamento relativamenteseguro para o uso em populações pediátricas.IDOSOSApesar de inexistirem diferenças farmacocinéticas entre populaçõesadultas jovens e idosas, o aripiprazol deve ser usado com cautelaem populações geriátricas. Alguns autores sugerem a adoção dedoses menores de aripiprazol em idosos com comorbidadesclínicas.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICANão é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiênciahepática. Sugere-se cautela no uso de aripiprazol em pacientes cominsuficiência hepática grave.INSUFICIÊNCIA RENALNão é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiênciarenal. Evitar formulação de depósito nesta população.INSUFICIÊNCIA CARDÍACAO aripiprazol deve ser usado com cautela em pacientes comdoenças cardiovasculares devido ao risco de hipotensão.LABORATÓRIOExames prévios ao usoAlém de uma avaliação clínica completa, sugere-se a coleta daglicemia de jejum e do perfil lipídico (colesterol total, HDL, LDL etriglicerídeos) antes de iniciar o tratamento.Exames de acompanhamentoIndica-se a avaliação anual da glicemia de jejum e do perfil lipídico.Para pacientes com fatores de risco cardiovasculares, sugere-seuma realização mais frequente desses exames, em especial nosprimeiros meses do tratamento. Para pacientes com leucopenias,sugere-se a realização de hemograma.PRECAUÇÕES E DICAS1. O aripiprazol está associado à hipotensão ortostática e, dessaforma, deve ser utilizado com cautela em pacientes sob condiçõesque predisponham à hipotensão, como uso concomitante demedicamentos anti-hipertensivos e desidratação.2. Ter atenção redobrada no uso de aripiprazol em pacientes comepilepsia ou história de convulsão.3. O aripiprazol, assim como outros antipsicóticos, pode estarassociado à dismotilidade esofágica. Atentar-se ao risco depneumonia aspirativa em pacientes predispostos.4. É necessário ter cautela no uso de antipsicóticos (incluindo oaripiprazol) em pacientes com fatores de risco para doençascerebrovasculares, em especial em idosos com psicose associadaà demência.5. Suspender o medicamento em caso de hipertermia devido àsuspeita de SNM.6. O uso concomitante de aripiprazol e álcool pode potencializar seusefeitos adversos sobrepostos, como sedação.REFERÊNCIAS1. Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, Krause M, Samara M, Peter N, et al.Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment ofadults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis.Lancet. 2019;394(10202):939-51. PMID [31303314]2. Schneider-Thoma J, Chalkou K, Dörries C, Bighelli I, Ceraso A, Huhn M, et al.Comparative efficacy and tolerability of 32 oral and long-acting injectable antipsychoticsfor the maintenance treatment of adults with schizophrenia: a systematic review andnetwork meta-analysis. Lancet. 2022;399(10327):824-36. PMID [35219395]3. Zheng W, Zheng YJ, Li XB, Tang YL, Wang CY, Xiang YQ, et al. Efficacy and safety ofadjunctive aripiprazole in schizophrenia: meta-analysis of randomized controlled trials. JClin Psychopharmacol. 2016;36(6):628-36. PMID [27755219]4. Montastrucm F, Nie R, Loo S, Rej S, Dell’Aniello S, Micallef J, et al. Association ofaripiprazole with the risk for psychiatric hospitalization, self-harm, or suicide. JAMAPsychiatry. 2019;76(4):409-17. PMID [30698607]5. Pillinger T, McCutcheon RA, Vano L, Mizuno Y, Arumuham A, Hindley G, et al.Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients withschizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association withpsychopathology a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry.2020;7(1):64-7. PMID [31860457]6. Hanssens L, L’Italien G, Loze JY, Marcus RN, Pans M, Kerselaers W. The effect ofantipsychotic medication on sexual function and serum prolactin levels in community-treated schizophrenic patients: results from the Schizophrenia Trial of Aripiprazole (STAR)study (NCT00237913). BMC Psychiatry. 2008;8:95. PMID [19102734]7. Carbon M, Kane JM, Leucht S, Correll CU. Tardive dyskinesia risk with first- and second-generation antipsychotics in comparative randomized controlled trials: a meta-analysis.World Psychiatry. 2018;17(3):330-40. PMID [30192088]8. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond DJ, Frey BN, et al. CanadianNetwork for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for BipolarDisorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder.Bipolar Disord. 2018;20(2):97-170. PMID [29536616]9. Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS, Tourjman SV, Bhat V, Blier P, et al. CanadianNetwork for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 clinical guidelines for themanagement of adults with major depressive disorder: section 3: pharmacologicaltreatments. Can J Psychiatry. 2016;61(9):540-60. PMID [27486148]10. Hirsch LE, Pringsheim T. Aripiprazole for autism spectrum disorders (ASD). CochraneDatabase Syst Rev. 2016;2016(6):CD009043. PMID [27344135]ARMODAFINILAAPRESENTAÇÕES COMERCIAISNUVIGIL (TEVA)Caixas com 30 comprimidos de 150 mg.Caixas com 30 comprimidos de 250 mg.MODO DE USARA armodafinila é administrada oralmente. A dose recomendada parapacientes com AOS ou narcolepsia é de 150 a 250 mg 1 vez ao diapela manhã. Em pacientes com SAOS, doses únicas de até 250mg/dia foram bem toleradas, mas não há evidência consistente deque doses superiores a 150 mg apresentem benefícios adicionais. Adose recomendada para pacientes com transtorno do sono-vigília doritmo circadiano tipo trabalho em turnos é de 150 mg, administradadiariamente, cerca de 1 hora antes do início do turno de trabalho.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOEspera-se que a promoção da vigília ocorra logo após a ingestão damedicação.VARIAÇÃO USUAL DA DOSE150 mg a 250 mg, 1 vez ao dia, pela manhã.MODO DE SUSPENDERDependência física e tolerância podem ocorrer em pacientestratados com armodafinila. A parada brusca ou a redução da doseapós uso crônico pode resultar em sintomas de abstinência comoagitação, transpiração, calafrios, náusea, vômito, confusão,agressividade e fibrilação atrial. No período pós-comercialização,também foram observados convulsões, suicídio, fadiga, insônia,dores, dor de cabeça e deterioração de sintomas psiquiátricos apóssuspensão abrupta do fármaco.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAA armodafinila é um agente promotor de vigília. O mecanismo pormeio do qual a armodafinila atua é desconhecido, mas o fármacoapresenta propriedades semelhantes às da modafinila. É umagonista indireto do receptor de dopamina; in vitro, liga-se ao DAT einibe a recaptaçãode dopamina. Para a modafinila, essa atividadetem sido associada in vivo com o aumento dos níveis de dopaminaextracelular em algumas regiões do cérebro de animais. Em ratosgeneticamente modificados sem o DAT, a modafinila não promoveua vigília, sugerindo que essa atividade seja DAT-dependente. Poroutro lado, os efeitos de promoção da vigília da modafinila nãoforam antagonizados pelo haloperidol em ratos (antagonista doreceptor de dopamina), o que ocorre com os efeitos deanfetaminas.1FARMACOCINÉTICAA armodafinila é o R-enantiômero da modafinila, que é uma mistura1:1 dos enantiômeros R e S. Dados específicos sobre a ligação daarmodafinila a proteínas não estão disponíveis, mas o potencial parainterações com drogas que se ligam fortemente a proteínas éconsiderado mínimo. A armodafinila sofre desaminação hidrolítica,oxidação-S e hidroxilação de anel aromático, com subsequenteconjugação de glicuronídeo dos produtos hidroxilados. A hidrólise deamida é a via metabólica mais proeminente, e a formação desulfona pelo citocromo P450 (CYP) 3A4/5 é a próxima emimportância. Apenas dois metabólitos atingem concentraçõesrelevantes no plasma: ácido R-modafinila e modafinila sulfona.As concentrações plasmáticas máximas são atingidas em cerca de2 horas após a ingestão em jejum (2 a 4 horas a mais, se ingeridacom alimentos).1,2,3 Sua meia-vida é de aproximadamente 15 horas(um pouco superior à da modafinila, devido à depuração mais rápidado enantiômero-S). Níveis plasmáticos estáveis são alcançados em7 dias de uso. Dados in vitro demonstram que a armodafinila induzfracamente a CYP1A2 e, possivelmente, também a CYP3A4 deforma dependente da concentração plasmática. Além disso, aatividade da CYP2C19 é reversivelmente inibida.3INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaAOS.4Narcolepsia.5Transtorno do sono-vigília do ritmo circadiano tipo trabalho emturnos.6Evidências INCOMPLETAS de eficáciaTratamento do jet lag.7Coadjuvante no tratamento da depressão bipolar e unipolar (fadigae sonolência).8Sintomas negativos da esquizofrenia.9Melhora cognitiva e da fadiga em pacientes com esclerosemúltipla.Tratamento da fadiga em pacientes com HIV/HCV.Para melhorar a concentração no TDAH.CONTRAINDICAÇÕESAbsolutasHipersensibilidade conhecida à modafinila ou à armodafinila.RelativasHipertrofia ventricular esquerda.Prolapso de válvula mitral.HAS.Arritmias.Comprometimento grave da função hepática.Mulheres grávidas ou que possam engravidar.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Ansiedade, boca seca, diarreia, dor de cabeça,insônia, náusea, tontura.Menos comuns: Agitação, alergia sazonal, anorexia, aumento deGGT, constipação, depressão, dermatite de contato, desatenção,diminuição do apetite, dispepsia, dispneia, dor abdominal,enxaqueca, fadiga, febre, fezes amolecidas, hiperidrose,irritabilidade, nervosismo, palpitação, parestesias, poliúria, rashcutâneo, sede, sintomas gripais, sintomas psiquiátricos (mania,delírios, alucinações, ideação suicida e agressão), taquicardia,tremor, vômito.INTOXICAÇÃOSintomasAnsiedade, dispneia, insônia; sintomas do SNC como inquietação,desorientação, confusão, excitação e alucinação; alteraçõesdigestivas como náusea e diarreia; e alterações cardiovascularescomo taquicardia, bradicardia, hipertensão e dor no peito.ManejoNão existe um antídoto específico para overdose de armodafinila;deve ser acompanhada com medidas de suporte, entre elasmonitoramento cardiovascular.Se não houver contraindicações, êmese induzida ou lavagemgástrica deve ser considerada.Não existem dados que sugiram a utilidade de diálise ouacidificação/alcalinização urinária.10POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZCom base em relatos pós-comercialização e resultados de estudosem animais, a armodafinila pode causar danos fetais e écontraindicada para uso em mulheres grávidas ou que possamengravidar. O uso de armodafinila durante a gravidez resultou emcasos de anomalias congênitas importantes (p. ex., anomaliascardíacas congênitas, microcefalia). Restrição do crescimentointrauterino e aborto espontâneo também foram relatados. Deve serusada durante a gravidez somente se o benefício potencial justificaro risco para o feto. Categoria C da FDA.10LACTAÇÃONão se sabe se a armodafinila ou seus metabólitos são excretadosno leite humano. Deve-se ter cuidado na administração emlactantes.CRIANÇASA armodafinila não foi estudada em pacientes pediátricos e não éaprovada para uso em crianças.IDOSOSDeve-se considerar o uso de doses mais baixas e umacompanhamento rigoroso em pacientes geriátricos.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICAEm pacientes com comprometimento grave da função hepática (comou sem cirrose), a dose deve ser reduzida.INSUFICIÊNCIA RENALOs dados específicos da excreção da armodafinila não estãodisponíveis. No entanto, a modafinila é principalmente eliminada pormeio do metabolismo hepático, com menos de 10% do compostooriginal excretado na urina. Em um estudo de dose única de 200 mgde modafinila, a insuficiência renal crônica grave (depuração decreatinina ≤ 20 mL/min) não influenciou significativamente suafarmacocinética, mas a exposição ao metabólito ácido modafinílicoaumentou nove vezes.10INSUFICIÊNCIA CARDÍACARecomenda-se que a armodafinila não seja utilizada por pacientescom história de hipertrofia do ventrículo esquerdo ou em pacientescom prolapso valvar mitral que tenham experimentado a síndromede prolapso da valva mitral quando tratados com estimulantes doSNC.LABORATÓRIOExames prévios ao usoNão são necessários de rotina.Exames de acompanhamentoRecomenda-se monitoramento da PA e da FC para os pacientes emuso de armodafinila.PRECAUÇÕES E DICAS1. A armodafinila pode causar aumento da PA e da FC. Recomenda-se cautela ao prescrever armodafinila para pacientes com doençacardiovascular conhecida.2. A armodafinila interage com anticoncepcionais hormonais,ocasionando perda do efeito contraceptivo. Outro métodocontraceptivo deve ser associado até 1 mês após o término do usodo medicamento.3. Casos de erupções cutâneas graves (SJS) semelhantes aosobservados com modafinila foram relatados em adultos. Omedicamento deve ser interrompido ao primeiro sinal de rashcutâneo, a menos que a lesão seja claramente não relacionada aofármaco.4. Casos de hipersensibilidade, angiedema e reações anafiláticas jáforam relatados com o uso da armodafinila.5. Deve-se ter cautela ao administrar armodafinila a pacientes comhistória de psicose, depressão ou mania.6. Podem ocorrer aumentos nos níveis de gama-GT e fosfatasealcalina.7. Provavelmente seu potencial de abuso seja semelhante ao damodafinila.REFERÊNCIAS1. Loland CJ, Mereu M, Okunola OM, Cao J, Prisinzano TE, Mazier S, et al. R-modafinil(armodafinil): a unique dopamine uptake inhibitor and potential medication forpsychostimulant abuse. Biol Psychiatry. 2012;72(5):405-13. PMID [22537794]2. Darwish M, Kirby M, Hellriegel ET, Yang R, Robertson P Jr. Pharmacokinetic profile ofarmodafinil in healthy subjects: pooled analysis of data from three randomized studies.Clin Drug Investig. 2009;29(2):87-100. PMID [19133704]3. Darwish M, Kirby M, Robertson P Jr, Hellriegel ET. Interaction profile of armodafinil withmedications metabolized by cytochrome P450 enzymes 1A2, 3A4 and 2C19 in healthysubjects. Clin Pharmacokinet. 2008;47(1):61-74. PMID [18076219]4. Roth T, White D, Schmidt-Nowara W, Wesnes KA, Niebler G, Arora S, et al. Effects ofarmodafinil in the treatment of residual excessive sleepiness associated with obstructivesleep apnea/hypopnea syndrome: a 12-week, multicenter, double-blind, randomized,placebo-controlled study in nCPAP-adherent adults. Clin Ther. 2006;28(5):689-706. PMID[16861091]5. Harsh JR, Hayduk R, Rosenberg R, Wesnes KA, Walsh JK, Arora S, et al. The efficacyand safety of armodafinil as treatment for adults with excessive sleepiness associated withnarcolepsy. Curr Med Res Opin. 2006;22(4):761-74. PMID [16684437]6. Czeisler CA, Walsh JK, WesnesKA, Arora S, Roth T. Armodafinil for treatment ofexcessive sleepiness associated with shift work disorder: a randomized controlled study.Mayo Clin Proc. 2009;84(11):958-72. PMID [19880686]7. Rosenberg RP, Bogan RK, Tiller JM, Yang R, Youakim JM, Earl CQ, et al. A phase 3,double-blind, randomized, placebo-controlled study of armodafinil for excessive sleepinessassociated with jet lag disorder. Mayo Clin Proc. 2010;85(7):630-8. PMID [20530317]8. Nunez NA, Singh B, Romo-Nava F, Joseph B, Veldic M, Cuellar-Barboza A, et al. Efficacyand tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: a meta-analysis ofrandomized controlled trials. Bipolar Disord. 2020;22(2):109-20. PMID [31643130]9. Bobo WV, Woodward ND, Sim MY, Jayathilake K, Meltzer HY. The effect of adjunctivearmodafinil on cognitive performance and psychopathology in antipsychotic-treatedpatients with schizophrenia/schizoaffective disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Schizophr Res. 2011;130(1-3):106-13. PMID [21641776]10. Nuvigil® (Armodafinil) [Bula de medicamento] [Internet]. North Walles: TevaPharmaceutical Industries; 2018 [capturado em 7 ago. 2022]. Disponível em: https://www.nuvigil.com/globalassets/nuvigil-consumer/prescribinginformation.pdf.ASENAPINAAPRESENTAÇÕES COMERCIAISSAPHRIS (MERCK SHARP)*Caixas com 20, 60 ou 100 comprimidos sublinguais de 5 mg.Caixas com 20, 60 ou 100 comprimidos sublinguais de 10 mg.*Registro cancelado na Anvisa em 05/2021.MODO DE USARO medicamento foi desenvolvido para administração sublingual,embora seja bem absorvido em toda a cavidade oral. Oscomprimidos, entretanto, não devem ser mastigados ou deglutidos.Os pacientes devem ser instruídos a colocar o comprimido sob alíngua e deixar que ele dissolva completamente, o que ocorrerá emsegundos. O ideal é evitar alimentos ou líquidos no período de 10minutos após a administração. Quando utilizada em associação aoutros medicamentos, a asenapina deve ser tomada por último. Omedicamento é prescrito em 2 tomadas diárias, e as doses devemser administradas pela manhã e à noite.1https://www.nuvigil.com/globalassets/nuvigil-consumer/prescribinginformation.pdfNo tratamento da esquizofrenia em monoterapia e no tratamentodos episódios maníacos ou com características mistas do TB,quando associada ao lítio ou ao AVP, a dose inicial recomendada deasenapina é de 5 mg, 2 vezes ao dia, podendo ser aumentada para10 mg, 2 vezes ao dia, de acordo com a resposta e a tolerabilidadedo paciente. No tratamento dos episódios maníacos ou mistos doTB, a dose inicial recomendada em monoterapia é de 10 mg, 2vezes ao dia. A dose pode ser reduzida para 5 mg, 2 vezes ao dia,de acordo com a resposta clínica e a tolerabilidade do paciente.Na mania bipolar em crianças (entre 10 e 17 anos) em monoterapia,a dose inicial é de 2,5 mg, 2 vezes ao dia; após 3 dias, pode seraumentada para 5 mg, 2 vezes ao dia; após mais 3 dias, pode seraumentada para 10 mg, 2 vezes ao dia. Pacientes pediátricospodem ser mais sensíveis à distonia com dosagem inicial se oesquema recomendado para titulação não for seguido.Devido ao rápido início da ação, pode ser utilizada “quandonecessário” como uma dose de rápida ação para agitação ou pioratransitória de psicose ou mania em vez de uma injeção.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOOs sintomas psicóticos podem melhorar dentro de 1 semana, maspoderá demorar várias semanas até que haja efeito completo nocomportamento e na cognição. É recomendado esperar pelo menosde 4 a 6 semanas para determinar a eficácia da substância, mas, naprática, alguns pacientes podem precisar de até 16 a 20 semanaspara apresentar uma boa resposta, especialmente nos sintomascognitivos.VARIAÇÃO USUAL DA DOSEEsquizofrenia: 10 a 20 mg/dia.TB: 10 a 20 mg/dia.Obs.: Alguns pacientes podem responder a doses maiores do que20 mg/dia, mas nenhuma administração deve ser maior do que 10mg, necessitando-se, assim, dividir a dose total em 3 ou 4administrações diárias.MODO DE SUSPENDERDeve ser feita redução gradativa da dose, por 2 a 4 semanas,quando possível, sobretudo quando iniciado simultaneamente umnovo AP durante troca (i.e., titulação cruzada). A descontinuaçãorápida pode levar à psicose de rebote e à piora dos sintomas.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAA asenapina é um AP de segunda geração com ação antagonista dereceptores de dopamina, serotonina e norepinefrina (ARDSN).Bloqueia o receptor dopaminérgico D2, reduzindo sintomas positivosde psicose e estabilizando sintomas afetivos. Bloqueia o receptorserotonérgico 5-HT2A, causando aumento da liberação dadopamina em certas regiões do cérebro e, assim, reduzindo osefeitos colaterais motores, bem como possivelmente melhorando ossintomas cognitivos e afetivos. Além desses, a asenapina apresentaação antagonista e alta afinidade aos receptores serotonérgicos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7;dopaminérgicos D1, D3 e D4; noradrenérgicos α1 e α2 ehistaminérgico H1. As propriedades antagonistas em 5-HT2C, 5-HT7 e α2 podem contribuir para as ações antidepressivas.FARMACOCINÉTICAA asenapina é o único AP disponível para comercialização que éabsorvido primariamente na mucosa oral, com picos deconcentração plasmática entre 0,5 e 1,5 hora. Embora desenvolvidopara administração sublingual, o medicamento é bem absorvido emtoda a cavidade oral; todavia, caso o comprimido seja engolido, abiodisponibilidade é reduzida a menos de 2%, em razão do altometabolismo de primeira passagem. Apresenta biodisponibilidadeabsoluta, via sublingual, de 35%. Liga-se fortemente (95%) àsproteínas plasmáticas, incluindo a albumina e a α1-glicoproteínaácida, e é extensivamente metabolizada pelo fígado. As principaisvias metabólicas são a glicuronidação direta, a oxidação e adesmetilação, mediadas pelo citocromo P450 (principalmente aCYP1A2, com contribuições da 2D6 e 3A4). A asenapina é um fracoinibidor da CYP2D6 e não causou indução das atividades daCYP1A2 ou CYP3A4 em culturas de hepatócitos humanos. A meia-vida da asenapina é de 13 a 39 horas. O estado de equilíbrio éalcançado, em geral, em 3 dias. Aproximadamente 50% domedicamento é excretado por via renal, e 40%, por via fecal.1Dois ECRs demonstraram a eficácia da asenapina no tratamentoagudo da esquizofrenia, um com 458 e outro com 182 pacientesrandomizados.2,3 Em ambos, a asenapina foi superior ao placebo noque se refere ao desfecho primário, que era a mudança napontuação da PANSS em relação ao início do tratamento. Comotratamento de manutenção da esquizofrenia, a eficácia daasenapina foi constatada em um ensaio clínico duplo-cego econtrolado por placebo com 26 semanas de duração.4Recentemente, o sistema transdérmico de asenapina foi o primeiroadesivo antipsicótico aprovado pela FDA para o tratamento deadultos com esquizofrenia.5 Em uma análise post-hoc do estudo defase 3 do adesivo, foi também demonstrada eficácia no combate aossintomas de hostilidade nos pacientes com esquizofrenia.6Na versão mais recente da diretriz da International Society forBipolar Disorders, a asenapina (em monoterapia ou em combinaçãocom lítio ou AVP) foi classificada como uma estratégia de tratamentode primeira linha para episódios maníacos. Para episódiosdepressivos, a asenapina em combinação com lítio ou AVP foiclassificada como estratégia de terceira linha. Para tratamento demanutenção, ela foi classificada como um medicamento de primeiralinha em monoterapia.7No diretriz da International Society for Bipolar Disorders sobreepisódios de humor com apresentações mistas, levando emconsideração a definição de episódios mistos do DSM-IV, aasenapina foi classificada como uma intervenção de primeira linha.Já levando em consideração a definição de características mistas doDSM-5-TR, a asenapina foi classificada como uma estratégia desegunda linha. É importante ressaltar que nenhum medicamentoteve evidência suficiente para ser classificado como de primeiralinha quando os critérios do DSM-5-TR eram utilizados paraestratificação na diretriz, uma vez que poucos estudos ainda estãodisponíveis com essa nova definição de apresentações mistas.8INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaEsquizofrenia, tanto na fase aguda como na fase de manutenção(adultos).2-5Mania aguda/mania mista, monoterapia (para crianças entre 10 e17 anos e adultos).7,8Mania aguda/mania mista, adjunta de lítio ou valproato(adultos).7,8Evidências INCOMPLETAS de eficáciaOutros transtornos psicóticos.Manutenção bipolar.7Depressão bipolar.7Hostilidade na esquizofrenia.6Agitação aguda.9CONTRAINDICAÇÕESAbsolutasHipersensibilidade à asenapina ou a quaisquer dos componentesda fórmula.RelativasA dismotilidade do esôfago pode estar associada ao uso de APs.Foram ocasionalmente referidos casos de disfagia associados aouso de asenapina. Ela deve ser utilizada com cautela empacientes com risco de pneumonia aspirativa.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Cefaleia, ganho de peso, hipertrigliceridemia,hipoestesia oral, insônia, sonolência, tontura.Menos comuns: Acatisia, alargamento de QTc, alteração no paladar,anafilaxia, anemia, angiedema, ansiedade, artralgia, aumento dastransaminases, aumento do apetite, bloqueio de ramo temporário,bradicardia, constipação, convulsões, depressão, desconfortoabdominal, dislipidemia, dismotilidade do esôfago, dispepsia,distonia, dor de dente, dor nas extremidades, ECEs, edemaperiférico, fadiga, hiperglicemia, hiperprolactinemia,hipersensibilidade, hipertensão, hipoestesia, hiponatremia,hipotensão, irritabilidade, lesões na mucosa, leucopenia,neutropenia, perturbações da acomodação ocular, salivação,síncope, SNM, taquicardia, trombocitopenia, vômito, xerostomia.INTOXICAÇÃOSintomasForam relatados alguns casos de overdose durante estudos dedesenvolvimento da asenapina. As doses estimadas referidas foramentre 15 e 400 mg. Na maioria dos casos, não ficou claro se aasenapina foi tomada por via sublingual. As reações adversasrelacionadas às overdoses foram agitação, confusão, acatisia,distonia orofacial, sedação e alterações do ECG. No caso deintoxicação por VO, no lugar da via sublingual, o paciente serárelativamente menos exposto à asenapina, pois a biodisponibilidadedo medicamento por aquela via é menor que 2%.10ManejoNão há antídoto específico para a asenapina.Um ECG deve ser obtido, e medidas de suporte geral, comomanutenção das vias aéreas, adequada ventilação e oxigenação,devem ser realizadas.A hipotensão e o choque hipovolêmico devem ser tratados comfluidos IVs ou agentes simpatomiméticos (epinefrina e dopaminanão devem ser utilizadas, uma vez que a estimulação β-adrenérgica pode piorar a hipotensão diante do bloqueio αcausado pela asenapina).No caso de ECEs graves, medicação anticolinérgica deve seradministrada e estreita supervisão médica e monitoramentodevem continuar até que o paciente se recupere.POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZNão foram conduzidos estudos controlados em gestantes. Há riscode movimentos musculares anormais e sintomas de abstinência emrecém-nascidos cujas mães tomaram um AP durante o terceirotrimestre. Os sintomas podem incluir agitação, tônus muscularanormalmente aumentado ou diminuído, tremor, sonolência,dificuldade intensa para respirar e dificuldade de alimentação. Ossintomas psicóticos podem piorar durante a gravidez, com aeventual necessidade de alguma forma de tratamento. A asenapinapode ser preferível a anticonvulsivantes estabilizadores do humor sefor necessário tratamento durante a gravidez.LACTAÇÃONão há informações disponíveis sobre o uso de asenapina durante aamamentação. No entanto, um fármaco alternativo pode serpreferido, sobretudo durante a amamentação de um recém-nascidoou prematuro. É desconhecido se a asenapina é secretada no leitematerno, mas presume-se que todos os psicotrópicos o sejam.Bebês de mulheres que optam por amamentar enquanto usamasenapina devem ser monitorados para possíveis efeitos adversos.CRIANÇASÉ aprovada para tratar episódios maníacos e episódios comcaracterísticas mistas de TB tipo I em crianças com mais de 10anos. Crianças e adolescentes que usam asenapina podem precisarser monitorados com mais frequência do que adultos.IDOSOSAlguns pacientes podem tolerar melhor doses mais baixas. Deve serusada com cautela pelo risco de hipotensão ortostática, o que podeaumentar o risco de queda. Embora APs atípicos sejam comumenteusados para transtornos comportamentais em demência, nenhumagente foi aprovado para tratamento de pacientes idosos compsicose relacionada à demência. Pacientes idosos com psicoserelacionada à demência tratados com APs atípicos têm riscoaumentado de morte em comparação ao placebo e risco aumentadode eventos cerebrovasculares.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICANão é necessário ajuste de dose em pacientes comcomprometimento hepático leve (classe A de Child-Pugh) oumoderado (classe B de Child-Pugh). Em pacientes comcomprometimento hepático grave (classe C de Child-Pugh), foiobservado um aumento de 7 vezes na exposição à asenapina,portanto, seu uso não é recomendado.11INSUFICIÊNCIA RENALNão é necessário ajuste de dose em pacientes comcomprometimento renal. Não existe experiência na utilização deasenapina em pacientes com comprometimento renal comdepuração de creatinina inferior a 15 mL/min.11INSUFICIÊNCIA CARDÍACAA substância deve ser usada com cautela nessa população emrazão do risco de hipotensão ortostática.LABORATÓRIOExames prévios ao usoNa avaliação clínica, é importante obter a história pessoal e familiarbasal de diabetes, obesidade, dislipidemia, hipertensão e doençacardiovascular.É necessário pesar todos os pacientes e acompanhar o IMC duranteo tratamento, além de obter circunferência da cintura (na altura doumbigo), PA, glicose plasmática em jejum e perfil lipídico (colesteroltotal, HDL, LDL e triglicerídeos) em jejum.Se clinicamente indicado, ECG em repouso e concentração deprolactina devem ser solicitados.Exames de acompanhamentoDeve-se monitorar o IMC e o peso mensalmente por 3 meses,depois trimestralmente.PA, glicose plasmática em jejum, lipídeos em jejum devem serreavaliados dentro de 3 meses e, depois, anualmente, porém demodo mais precoce e frequente para pacientes com diabetes ou queganharam mais de 5% do peso inicial.Solicitar ECG se clinicamente indicado.Pacientes com baixa contagem de leucócitos ou história deleucopenia/neutropenia induzida por substância devem terhemograma completo monitorado frequentemente durante osprimeiros meses, e a asenapina deve ser descontinuada ao primeirosinal de declínio em leucócitos na ausência de outros fatorescausadores.PRECAUÇÕES E DICAS1. A asenapina pode induzir hipotensão ortostática e síncope,principalmente no início do tratamento. Deve, portanto, serutilizada com cautela em pacientes idosos e naqueles com doençacardiovascular, cerebrovascular ou situações clínicas associadas àhipotensão. Usar com cautela em pacientes com condições quepredispõem à hipotensão (desidratação, calor excessivo).2. Observar cuidadosamente a possibilidade de ganho de peso.Considerar a troca para outro AP se houver ganho maior que 5%em relação ao peso inicial.3. Aumento transitório e assintomático das transaminases hepáticastem sido relatado, principalmente no início do tratamento comasenapina.4. Em alguns ensaios clínicos, foram ocasionalmente relatadoscasos de convulsão durante o tratamento com asenapina. Deve-seter cautela na utilização desse fármaco em pacientes comantecedentes de crises epiléticas ou que tenham situaçõesclínicas associadas a convulsões.5. A asenapina não parece estar associada a aumentos clinicamenterelevantes no intervalo QT. No entanto, deve-se ter precauçãoquando é prescrita para pacientes com doença cardiovascularconhecida, história familiar de prolongamento do intervalo QT oudurante a utilização concomitante com outros fármacos quepossam prolongar o intervalo QT.6. Tendo em vista um aumento da mortalidade associado ao uso deAPs em idosos com psicose relacionada a quadros demenciais, autilização de asenapina deve ser realizada com cautela nessescasos.7. Casos de reações de hipersensibilidade grave, como angiedema eanafilaxia, têm sido relatados em pacientes utilizando asenapina.REFERÊNCIAS1. Citrome L. Asenapine for schizophrenia and bipolar disorder: a review of the efficacy andsafety profile for this newly approved sublingually absorbed second-generationantipsychotic. Int J Clin Pract. 2009;63(12):1762-84. PMID [19840150]2. Kane JM, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Panagides J. Efficacy and safety of asenapine in aplacebo- and haloperidol-controlled trial in patients with acute exacerbation ofschizophrenia. J Clin Psychopharmacol. 2010;30(2):106-15. PMID [20520283]3. Potkin SG, Cohen M, Panagides J. Efficacy and tolerability of asenapine in acuteschizophrenia: a placebo- and risperidone-controlled trial. J Clin Psychiatry.2007;68(10):1492-500. PMID [17960962]4. Kane JM, Mackle M, Snow-Adami L, Zhao J, Szegedi A, Panagides J. A randomizedplacebo-controlled trial of asenapine for the prevention of relapse of schizophrenia afterlong-term treatment. J Clin Psychiatry. 2011;72(3):349-55. PMID [21367356]5. Suzuki K, Castelli M, Komaroff M, Starling B, Terahara T, Citrome L. Pharmacokineticprofile of the asenapine transdermal system (HP-3070). J Clin Psychopharmacol.2021;41(3):286-94. PMID: [33734167]6. Citrome L, Komaroff M, Starling B, Byreddy S, Terahara T, Hasebe M. Efficacy of HP-3070, an asenapine transdermal system, on symptoms of hostility in adults withschizophrenia: a post hoc analysis of a 6-week phase 3 study. J Clin Psychiatry.2022;83(4):21m14355. PMID [35687858]7. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond DJ, Frey BN, et al. CanadianNetwork for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for BipolarDisorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder.Bipolar Disord. 2018;20(2):97-170. PMID [29536616]8. Yatham LN, Chakrabarty T, Bond DJ, Schaffer A, Beaulieu S, Parikh SV, et al. CanadianNetwork for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for BipolarDisorders (ISBD) recommendations for the management of patients with bipolar disorderwith mixed presentations. Bipolar Disord. 2021;23(8):767-88. PMID [34599629]9. Pratts M, Citrome L, Grant W, Leso L, Opler LA. A single-dose, randomized, double-blind,placebo-controlled trial of sublingual asenapine for acute agitation. Acta Psychiatr Scand.2014;130(1):61-8. PMID [24606117]10. Saphris® (asenapine) sublingual tablets [bula de medicamento] [Internet]. Irvine: MerckSharp & Dohme B. V; 2017 [capturado em 9 ago. 2022]. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/022117s020s021lbl.pdf.11. Peeters P, Bockbrader H, Spaans E, Dogterom P, Lasseter K, Marbury T, et al.Asenapine pharmacokinetics in hepatic and renal impairment. Clin Pharmacokinet.2011;50(7):471-81. PMID [21651314]ATOMOXETINAhttps://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/022117s020s021lbl.pdfAPRESENTAÇÕES COMERCIAISSTRATTERA (ELI LILLY)*Caixas com 7, 14 ou 30 cápsulas de 10 mg.Caixas com 7, 14 ou 30 cápsulas de 18 mg.Caixas com 7, 14 ou 30 cápsulas de 25 mg.Caixas com 7, 14 ou 30 cápsulas de 40 mg.Caixas com 7, 14 ou 30 cápsulas de 60 mg.Caixas com 7, 14 ou 30 cápsulas de 100 mg.*Registro cancelado na Anvisa em 08/2016.MODO DE USAREm crianças e adolescentes com peso inferior a 70 kg, a doserecomendada é de 1,2 mg/kg/dia, que deve ser iniciada com 0,5mg/kg/dia e aumentada após um mínimo de 3 dias ou conforme atolerabilidade. Parece não haver benefícios em aumentos superioresa 1,2 mg/kg/dia. A dose diária total em crianças e adolescentes nãodeve exceder 1,4 mg/kg ou 100 mg, o que for menor.Em crianças e adolescentes com peso superior a 70 kg e adultos,iniciar com 40 mg/dia, passando para 80 mg/dia após um mínimo de3 dias. Após 2 a 4 semanas, a dose pode ser aumentada para nomáximo 100 mg/dia em pacientes que não obtiverem respostaadequada em doses mais baixas. A dose diária total máximarecomendada em crianças e adolescentes com mais de 70 kg eadultos é de 100 mg.A atomoxetina deve ser usada em dose única pela manhã ou em 2doses diárias, pela manhã e no fim da tarde, com ou sem alimentos.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃORecomenda-se esperar até 8 semanas para avaliar a efetividade domedicamento, embora os primeiros efeitos já possam serobservados na primeira semana de uso.VARIAÇÃO USUAL DA DOSECrianças: a dose diária recomendada é de cerca de 2 mg/kg/dia(intervalo de 0,4 a 3,2 mg/kg/dia) para o tratamento do TDAH.1Adultos: estudos naturalísticos estimam que a dose média (desvio-padrão) é de 68,5 (44,9) mg/dia.2Não há evidências de melhora da eficácia da atomoxetina em dosesmaiores do que o padrão recomendado.MODO DE SUSPENDERA atomoxetina não deve ser interrompida subitamente, pois podeproduzir sintomas de abstinência indesejados. A dose deverá serreduzida gradualmente ao longo do tempo.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAA atomoxetina é um inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina(ISRN) pré-sináptica. Como um inibidor potente e seletivo dotransportador de noradrenalina (NET), a atomoxetina aumenta adisponibilidade de noradrenalina no SNC, podendo, assim, melhoraras funções cognitivas normalmente prejudicadas do TDAH. Alémdisso, a atomoxetina resulta em aumento das concentraçõesextracelulares de dopamina no córtex pré-frontal, o que pode serresultado da modulação desse medicamento na recaptação dedopamina sináptica via NET. Esse medicamento tem pouca ounenhuma afinidade por receptores noradrenérgicos ou por qualqueroutro tipo de receptor. A atomoxetina é comercializada como oisômero R (-) da mistura racêmica de isômeros R e S. O isômero Ré um inibidor do NET aproximadamente nove vezes mais potenteem relação ao isômero S (+).3,4FARMACOCINÉTICAApós administração oral, a atomoxetina sofre rápida e extensaabsorção, que não é afetada pela presença de alimentos. Suabiodisponibilidade varia de 63% (em metabolizadores extensivos ounormais [EM]) a 94% (em metabolizadores lentos [PM]). O picoplasmático é atingido em 1 a 2,5 horas (Tmáx) e o tempo de meia-vida (t1/2) varia de 5 a 22 horas em EM e PM, respectivamente.Apresenta um volume de distribuição entre 0,8 e 1 L/kg. Emconcentrações terapêuticas, 98% do fármaco liga-se às proteínasplasmáticas, principalmente à albumina. A atomoxetina émetabolizada no fígado majoritariamente por intermédio daisoenzima CYP2D6 em 4-hidroxiatomoxetina (principal metabólitoativo do metabolismo de fase I, mas sem importância clínica). A N-desmetilatomoxetina é um metabólito menor, inativo, cuja formaçãoé mediada pela CYP2C19. Esses metabólitos são glicuronizados eeliminados principalmente na urina (~80%) e, em menoresproporções, nas fezes (17%). Menos de 3% deles são eliminadosinalterados nas fezes. A atomoxetina não interfere no sistemamicrossomal hepático. Essa característica proporciona a ela umbaixo potencial de interações medicamentosas.3,5Diversos estudos comprovam a eficácia da atomoxetina notratamento dos sintomas do TDAH tanto em crianças e adolescentescomo em adultos. No entanto, 40% das crianças e adolescentestratados permanecem com sintomatologia significativa, necessitandode atenção clínica adicional.6 A atomoxetina se mostrou superior aoplacebo na redução da gravidade dos sintomas de desatenção,hiperatividade e impulsividade do TDAH em uma metanálise deECRs duplo-cegos com duração média de 7 semanas. Nasavaliações realizadas por clínicos, o tamanho de efeito para aredução dos sintomas é moderado, com valores expressos comodiferenças médias padronizadas de -0,56 (IC 95%: -0,66 a -0,45) emcrianças e adolescentes e de -0,45 (-0,58 a -0,32) em adultos.7INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaTDAH em crianças, adolescentesDoutora em Ciências Biológicas: Bioquímica pelaUFRGS.MALU JOYCE DE AMORIM MACEDOPsiquiatra. Especialista em Psiquiatria da Infância e da Adolescência pela UFCSPA.Especialista em Psicoterapia de Orientação Analítica pelo CELG. Mestranda em Psiquiatriae Ciências do Comportamento da UFRGS.MARCELO BASSO DE SOUSAPsiquiatra. Supervisor do Programa de Psiquiatria Intervencionista do HCPA/UFRGS.Mestre em Ciências Médicas: Psiquiatria pela UFRGS.MARCELO PIO DE ALMEIDA FLECKPsiquiatra. Professor titular do Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal da UFRGS.Especialista em Psiquiatria pela UFRGS. Mestre e Doutor em Medicina: Ciências Médicaspela UFRGS. Pós-doutorado na Universidade McGill, Montreal, Canadá.MARCELO TURKIENICZ BERLIMPsiquiatra. Professor associado do Departamento de Psiquiatria da McGill University,Montreal, Canadá. Diretor da Neuromodulation Research Clinic do Douglas Institute.MARCIA KAUER-SANT'ANNAPsiquiatra. Professora associada do Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal daUFRGS. Supervisora da Residência Médica em Psiquiatria do HCPA/UFRGS. Doutora emBioquímica pela UFRGS.MARCO ANTONIO CALDIERAROPsiquiatra. Professor do PPG em Psiquiatria e Ciências do Comportamento doHCPA/UFRGS. Mestre e Doutor em Ciências Médicas: Psiquiatria pela UFRGS. Pós-doutorado em Transtornos de Humor no Massachusetts General Hospital/Harvard MedicalSchool, Estados Unidos.MARIA INÊS R. LOBATOPsiquiatra do Serviço de Psiquiatria do HCPA/UFRGS. Professora do PPG em Psiquiatria eCiências do Comportamento da UFRGS. Mestra e Doutora em Ciências Médicas pelaUFRGS.MARIA PAZ HIDALGOProfessora titular do Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal da UFRGS.Especialização médica em Psiquiatria pela UFRGS/HCPA. Mestra e Doutora em Medicina:Ciências Médicas pela UFRGS.MARIANA DIAS CURRA RAUPPMédica internista. Residente em Psiquiatria do HCPA/UFRGS.MARIANNA DE ABREU COSTAPsiquiatra clínica e psicoterapeuta. Formação em Terapia Cognitivo-Comportamental peloCELG e em Terapia Comportamental Dialética pela ELO – Psicologia e Desenvolvimento.Doutora em Psiquiatria e Ciências do Comportamento pela UFRGS.MARIANNA DE BARROS JAEGERPsiquiatra. Mestra em Psiquiatria e Ciências do Comportamento pela UFRGS.MÁRIO TREGNAGO BARCELLOSPsiquiatra, psicoterapeuta e psicanalista. Professor do Curso de Formação em Psicoterapiade Orientação Analítica do CELG. Membro associado da SPPA.MATHEUS AMARAL MAKRAKISResidente em Psiquiatria do HCPA/UFRGS.MELINA N. DE CASTROPsiquiatra do Serviço de Psiquiatria de Adições e Forense do HCPA/UFRGS.MIRIAM GARCIA BRUNSTEINPsiquiatra contratada do HCPA. Mestra em Medicina: Ciências Médicas e Doutora emCiências Biológicas: Bioquímica pela UFRGS.NATAN PEREIRA GOSMANNPsiquiatra. Pesquisador do Protan e da Seção de Afeto Negativo e Processos Sociais doHCPA/UFRGS. Doutorando em Psiquiatria e Ciências do Comportamento da UFRGS.NATHÁLIA JANOVIKPsiquiatra. Especialista em Psiquiatria de Adição pelo HCPA/UFRGS. Especialista emPsicoterapia de Orientação Analítica pelo CELG e formação em Terapia ComportamentalDialética pelo Behavioral Tech-Linehan Institute, Estados Unidos. Doutora em Psiquiatria eCiências do Comportamento pela UFRGS.PAULA BLAYA ROCHAPsiquiatra.PAULO BELMONTE-DE-ABREUPsiquiatra. Professor titular da UFRGS. Médico assistente do HCPA. Especialista emMétodos e Técnicas de Ensino pela PUCRS. Health Sciences pela The Johns HopkinsUniversity, Estados Unidos. Doutor em Clínica Médica pela UFRGS. Pós-doutorado emBiologia Molecular no Instituto de Ciências Básicas da Saúde/UFRGS.PEDRO LOPES RITTERPsiquiatra. Supervisor do Programa de Residência Médica em Psiquiatria do HospitalMunicipal Getúlio Vargas (HMGV). Especialista em Medicina Legal e Perícia Médica peloAssociação Brasileira de Medicina Legal e Perícia Médica (ABMLPM). Mestre em Ciênciada Saúde pela UFCSPA. Doutorando em Direito da Unisinos.RAFAEL GOMES KARAMPsiquiatra. Professor do Curso de Especialização em Psicoterapia de Orientação Analíticado CELG. Especialista em Psicoterapia de Orientação Analítica pelo CELG. Mestre eDoutor em Psiquiatria e Ciências do Comportamento pela UFRGS. Pós-doutorado emGenética na UFRGS.RAFAEL LOPESMédico. Residente em Psiquiatria da UFCSPA.RAFAEL ROCHA LUZINIMédico. Residente em Psiquiatria do HCPA/UFRGS.REGINA MARGISPsiquiatra com área de atuação em Medicina do Sono.Especialista em Medicina doTráfego. Mestra em Ciências Biológicas: Bioquímica e Doutora em Ciências Médicas pelaUFRGS. Pós-doutorado em Psiquiatria na UFRGS.RENATO GORGA BANDEIRA DE MELLOGeriatra. Professor do Departamento de Medicina Interna da UFRGS. Preceptor dosProgramas de Residência Médica em Clínica Médica e Geriatria do HCPA/UFRGS.Professor do PPG em Endocrinologia da UFRGS. Doutor em Ciências da Saúde:Cardiologia pela UFRGS.SILVIA BASSANI SCHUCH GOIPsiquiatra. Preceptora da Residência Médica em Psiquiatria da UFCSPA/HMIPV.Especialista em Psicoterapia de Orientação Analítica pelo CELG. Doutora em Psiquiatria eCiências do Comportamento: Transtornos por Uso de Substâncias pela UFRGS.SIMONE HAUCKPsiquiatra. Professora adjunta de Psiquiatria da UFRGS. Líder do Laboratório dePsiquiatria Psicodinâmica do HCPA/UFRGS. Mestra e Doutora em Ciências Médicas:Psiquiatria pela UFGRS.SOFIA CID DE AZEVEDOPsiquiatra. Residente em Psiquiatria Forense do HCPA/UFRGS. Mestranda em Psiquiatriae Ciências do Comportamento da UFRGS.STEFANIA PIGATTO TECHEPsiquiatra contratada do Serviço de Psiquiatria do HCPA. Especialista em Psicoterapia deOrientação Analítica pelo CELG. Mestra e Doutora em Psiquiatria e Ciências doComportamento pela UFRGS. Membro candidata do Instituto de Psicanálise da SPPA.TAMIRES MARTINS BASTOSPsiquiatra. Psicoterapeuta de Orientação Analítica pelo CELG. Doutora em Psiquiatria eCiências do Comportamento pela UFRGS.TATIANA VALVERDE DA CONCEIÇÃOPsiquiatra da infância e da adolescência. Professora do Psychiatry of Women's CollegeHospital, University of Toronto, Canadá. Doutora em Psiquiatria e Ciências doComportamento pela UFRGS.THIAGO CASARIN HARTMANNPsiquiatra. Médico contratado do HCPA e do Centro de Atenção Psicossocial (Caps AD IV)Céu Aberto. Mestre em Ciências da Saúde pela UFCSPA.THIAGO FERNANDO VASCONCELOS FREIREPsiquiatra. Oficial psiquiatra da Brigada Militar/RS e Psiquiatra plantonista da PrefeituraMunicipal de Porto Alegre/RS. Especialista em Psicoterapia de Orientação Analítica peloCELG. Doutor em Psiquiatria e Ciências do Comportamento pela UFRGS.THIAGO GATTI PIANCAPsiquiatra. Médico contratado do Serviço de Psiquiatria da Infância e da Adolescência doHCPA. Especialista em Psiquiatria da Infância e da Adolescência pelo HCPA. Doutor emPsiquiatria pela UFRGS.THIAGO HENRIQUE ROZAPsiquiatra e Psiquiatra Forense. Doutorando do Programa Tripartite em PsiquiatriaTranslacional do Desenvolvimento da USP, Unifesp e UFRGS, e em Psiquiatria e Ciênciasdo Comportamento da UFRGS. Pesquisador do Laboratório de Psiquiatria Molecular e doGrupo Alliance da UFRGS.THYAGO ANTONELLI SALGADOPsiquiatra. Especialista em Psicoterapia de Orientação Analítica pelo CELG. Mestre eDoutorando em Psiquiatria e Ciências do Comportamento da UFRGS. Pesquisador doLaboratório de Psiquiatria Molecular do HCPA/UFRGS e do Grupo Alliance da UFRGS.TIAGO BORDIN LUCASMédico. Residente em Psiquiatria do HCPA/UFRGS.VANESSA GNIELKAPsiquiatra.VINICIUS MARTINS COSTAPsiquiatra.VITOR BREDAPsiquiatra. Especialista em Psicoterapia de Orientação Analítica pelo CELG. Mestre eDoutor em Ciências Médicas: Psiquiatria pela UFRGS. Postdoctoral Research Fellow naQueen's University, Canadá,YGOR ARZENO FERRÃOPsiquiatra. Professor associado de Psiquiatria da Universidade Federal de Ciências daSaúde de Porto Alegre. Mestre em Psiquiatria e Ciências do Comportamento pela UFRGS.Doutorado em Psiquiatria pela USP.PREFÁCIO À SEXTA EDIÇÃOÉ com grande satisfação que apresentamos aos nossos leitores a 6ªedição dee adultos.7Evidências INCOMPLETAS de eficáciaSintomas de TDAH em crianças com TEA.1CONTRAINDICAÇÕESAbsolutasSensibilidade ao fármaco ou a quaisquer componentes da fórmula.Uso concomitante de IMAOs.RelativasGAF.Risco de retenção urinária.FEO.Doença cardíaca, AVC, AITs.HAS não controlada.REAÇÕES ADVERSASEm crianças e adolescentesMais comuns: Cefaleia, diminuição do apetite, dispepsia, dorabdominal, fadiga, irritabilidade, náusea, sonolência, tontura,vômito.8Menos comuns: Alterações de humor, astenia, aumento da PA,constipação, convulsões, depressão, despertar precoce, diminuiçãodo crescimento, dispepsia, dor faringolaríngea, insônia, midríase,palpitações, pensamentos suicidas, priapismo, prurido, psicose,reação alérgica, rubor, sedação, taquicardia sinusal, tremores.Em adultosMais comuns: Boca seca, constipação, dificuldade miccional,diminuição do apetite, disfunção erétil, dor abdominal, fadiga,insônia, náusea, tontura.8Menos comuns: AVC, agitação, agressividade, ansiedade, astenia,aumento da FC e da PA, calafrios, calorões, diarreia, doençahepática grave, dor de cabeça, dor nas costas, dor orofaríngea, dortesticular, erupção cutânea, espasmo muscular, flatulência, friezaperiférica, hiperidrose, IAM, menstruação irregular, orgasmoanormal, polaciúria, priapismo, prostatite, prurido, psicose, reaçãoalérgica, retenção urinária, rubor, taquicardia, tremor, urgênciamiccional, urticária.INTOXICAÇÃOSintomasA intoxicação por atomoxetina pode produzir sintomasgastrintestinais, sonolência, tontura, tremor e comportamentoanormal. Também já foram relatados hiperatividade, agitação esintomas relacionados à ativação do sistema nervoso simpático(taquicardia, aumento da PA, midríase, boca seca). Em geral, oseventos apresentam gravidade de leve a moderada. Eventos menoscomuns incluem convulsões, prolongamento do intervalo QT ealterações mentais, incluindo desorientação e alucinações. Não hárelato de óbitos com dosagens de até 1.400 mg.ManejoNão existem dados sobre o tratamento de overdose comatomoxetina até o momento; contudo, aqueles pacientes que asofrerem devem ter seus sinais vitais monitorados.A lavagem gástrica e/ou o uso de carvão ativado podem serinstituídos na tentativa de evitar a absorção do medicamento.Como a atomoxetina é significativamente ligada às proteínas, adiálise provavelmente não seria eficaz em casos de overdose.POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZPoucos estudos avaliaram os efeitos específicos da monoterapiacom atomoxetina em desfechos relacionados à gravidez emhumanos. Esses estudos não demonstraram associação dessemedicamento com desfechos adversos da gravidez, como pré-eclâmpsia, descolamento prematuro da placenta, restrição decrescimento e parto prematuro. Também não existem relatos deanomalias congênitas relacionadas à atomoxetina. Em roedores,altas doses de atomoxetina induziram toxicidade fetal e, comfrequência, toxicidade materna. Isso se manifestou pela redução daviabilidade fetal e pós-natal, bem como pela diminuição docrescimento fetal. Devido à escassez de evidências em humanos, ouso de atomoxetina durante a gravidez é desaconselhado. Essemedicamento pertence à categoria C da FDA de risco na gravidez,ou seja, deve ser usado com cuidado se os benefícios da suautilização superarem os possíveis riscos.9,10LACTAÇÃONão se sabe ainda se a atomoxetina é excretada no leite maternoem humanos e não há dados sobre os efeitos da exposição àatomoxetina na amamentação. Em modelos animais, a atomoxetinaé excretada no leite em baixas doses, sugerindo que provavelmenteela também seja excretada no leite humano. O seu uso durante alactação deve ser avaliado, considerando a necessidade clínica damãe e os possíveis riscos dessa exposição para a criança.9,10CRIANÇASA atomoxetina deve ser evitada em crianças com menos de 6 anos,uma vez que sua eficácia e segurança ainda não foramestabelecidas nessa faixa etária. A administração é segura empacientes com idade superior a 6 anos. As taxas de crescimento(peso e altura) devem ser monitoradas. A análise conjunta dosECRs do uso de atomoxetina em crianças e adolescentes sugeremaior ocorrência de ideação suicida em comparação ao uso deplacebo (0,4 vs. 0%) nas primeiras semanas de tratamento.IDOSOSA segurança, a eficácia e a tolerabilidade ainda não foramestabelecidas para essa população.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICAA exposição à atomoxetina é aumentada em indivíduos cominsuficiência hepática. As doses inicial e alvo de atomoxetina devemser reduzidas para 50% da dose normal em pacientes cominsuficiência hepática moderada e para 25% da dose normal empacientes com insuficiência hepática grave.INSUFICIÊNCIA RENALA exposição sistêmica à atomoxetina em pacientes cominsuficiência renal não difere daquela observada em indivíduossaudáveis quando corrigida para a dose de mg/kg. A dose deatomoxetina em pacientes com insuficiência renal deve seguir oregime de dosagem normal.INSUFICIÊNCIA CARDÍACADevido ao risco de agravar eventos cardiovasculares, o uso deatomoxetina para o tratamento de indivíduos com anormalidadescardíacas clinicamente significativas deve ser avaliadocuidadosamente.LABORATÓRIOExames prévios ao usoNão são necessários.Exames de acompanhamentoTestes laboratoriais para determinar as concentrações de enzimashepáticas devem ser realizados apenas se houver suspeita clínicade disfunção hepática (p. ex., prurido, urina escura, icterícia,sensibilidade no quadrante superior direito ou sintomas inexplicáveisde “gripe”). Isso se deve ao fato de a atomoxetina já ter sidoassociada a elevações de aminotransferases séricas e à lesãohepática em uma pequena proporção de pacientes.1PRECAUÇÕES E DICAS1. É preciso ter precaução quando a administração de atomoxetina ea de outros fármacos que inibam a isoenzima CYP2D6, como afluoxetina, a paroxetina e a quinidina, são concomitantes. Usarcom cuidado em pacientes que sejam metabolizadores lentos (7%em brancos e 2% em negros). Nesses casos, ajustes na dosepodem ser necessários.2. Em pacientes com insuficiência hepática, iniciar ou ter como alvodoses 75% menores do que as habituais nos casos graves e 50%menores do que as doses habituais nos casos moderados.3. A atomoxetina deve ser administrada com cuidado em pacientesque estejam utilizando fármacos que possam causar retençãourinária, como ADTs, ou em homens com prostatismo.4. Os pacientes que utilizam atomoxetina pela primeira vez devemevitar dirigir ou operar máquinas até terem certeza de que omedicamento não afeta a capacidade de realizar essas atividades.5. Observar crianças e adolescentes quanto a mudanças incomunsde humor ou comportamento, sobretudo durante os primeirosmeses de terapia ou em mudanças de dose, devido ao riscoaumentado de desenvolvimento de pensamentos suicidas nessafaixa etária com o uso de atomoxetina. Pesquisar históriapregressa ou familiar de bipolaridade e/ou comportamentossuicidas.6. Atentar para sinais e sintomas de alteração hepática, devido àpresença de relatos desse efeito colateral raro, mas grave. Aatomoxetina já foi associada ao aumento acentuado das enzimashepáticas e à icterícia com concentrações de bilirrubinasignificativamente elevadas, as quais normalizaram após adescontinuação do medicamento. A atomoxetina deve serdescontinuada em pacientes com icterícia ou evidêncialaboratorial de lesão hepática e não deve ser reiniciada.7. Eventos adversos cardíacos e vasculares graves, como mortesúbita, AVC e IAM, já foram relatados com o uso de atomoxetina.Trata-se de reações raras, mas pacientes com história deanormalidades estruturais, tendência a arritmias, DAC,miocardiopatias e HAS devem ser monitorados cuidadosamentepara avaliar a presença de doença cardíaca. Pacientes quedesenvolvem sintomas como dor torácica ao esforço, síncopeinexplicada ou outros sintomas sugestivos de doença cardíacadurante o tratamento com atomoxetina devem ser submetidos auma avaliação cardíaca imediata.8. O uso de atomoxetina deve ser avaliado com cautela empacientes cujas condições médicas subjacentes podem seragravadas por aumentos na PA ou na FC, como pacientes comhipertensão, taquicardia ou doença cardiovascular oucerebrovascular. A FC e a PA devem ser medidas antes do iníciodo tratamento, após aumento de dose e periodicamente durante aterapia para detectar possíveis alterações clinicamenteimportantes.9. O crescimento em pacientes pediátricos deve ser monitorado aolongo do tratamento com atomoxetina, pois esse medicamentopode afetar os parâmetros de ganho de peso e altura durante ocrescimento.REFERÊNCIAS1. Fu D, Wu DD, Guo HL, Hu YH, Xia Y, Ji X, et al. The mechanism, clinical efficacy, safety,and dosage regimen of atomoxetine for ADHD therapy in children: a narrative review.Front Psychiatry. 2022;12:780921. PMID [35222104]2. Kabul S, Alatorre C, Montejano LB, Farr AM, Clemow DB. Real-world dosing patterns ofatomoxetine in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. CNS Neurosci Ther.2015;21(12):936-42. PMID 263314673. Yu G, Li GF, Markowitz JS. Atomoxetine: a review of its pharmacokinetics andpharmacogenomics relative to drug disposition. J Child Adolesc Psychopharmacol.2016;26(4):314-26. PMID 268594454. Cortese S. Pharmacologic treatment of attention deficit-hyperactivity disorder. N Engl JMed. 2020;383(11):1050-6. PMID 329056775. Simpson D, Perry CM. Atomoxetine. Pediatric Drugs. 2003;5(6):407-15. PMID[12765489]6. Schwartz S, Correll CU. Efficacy and safety of atomoxetine in children and adolescentswith attention-deficit/hyperactivity disorder: results from a comprehensive meta-analysisand metaregression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2014;53(2):174-87. PMID[24472252]7. Cortese S, Adamo N, Del Giovane C, Mohr-Jensen C, Hayes AJ, Carucci S, et al.Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivitydisorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2018;5(9):727-38. PMID [30097390]8. Childress AC. A critical appraisal of atomoxetine in the management of ADHD. Ther ClinRisk Manag. 2015;12:27-39. PMID [26730199]9. Ornoy A. Pharmacological treatment of attention deficit hyperactivity disorder duringpregnancy and lactation. Pharm Res. 2018;35(3):46. PMID [29411149]10. Kittel-Schneider S, Quednow BB, Leutritz AL, McNeill RV, Reif A. Parental ADHD inpregnancy and the postpartum period: a systematic review. Neurosci Biobehav Rev.2021;124:63-77. PMID [33516734]AVANAFILAAPRESENTAÇÕES COMERCIAISSTENDRA (METUCHEN PHARMS)*Caixas com 30 ou 100 comprimidos de 50 mg.Caixas com 30 ou 100 comprimidos de 100 mg.Caixas com 30 ou 100 comprimidos de 200 mg.*Medicamento não registrado no Brasil. Consultar possibilidade de importação.MODO DE USARA dose inicial recomendada é de 100 mg. Deve ser administrada porVO, cerca de 30 minutos antes do início da atividade sexual. Aalimentação pode influenciar no tempo para início de ação dasubstância. A frequência máxima de administração recomendada éde 1 vez ao dia. A estimulação sexual é necessária para a respostaao tratamento.1,2,3TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOOs efeitos da avanafila iniciam cerca de 15 a 30 minutos após aingestão, quando em jejum, podendo levar até 80 minutos quandoadministrada junto de refeições ricas em gorduras.3,4VARIAÇÃO USUAL DA DOSEA dose mínima de avanafila é 50 mg, devendo ser aumentada até omáximo de 200 mg, conforme a eficácia e a tolerabilidadeindividual.1,4MODO DE SUSPENDEROs efeitos da avanafila podem durar até 6 horas após a tomada.1,2CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAAprovada em 2012 pela FDA como forma de tratamento da DE, aavanafila é um inibidor da PDE-5 que demonstrou ser bastanteseletivo nessa inibição, indicando que seus efeitos são maispotentes especificamente na enzima PDE-5, podendo se diferenciardos outros fármacos de seu grupo devido ao início de ação rápido eà maior especificidade para o subtipo 5 da fosfodiesterase (PDE-5).A avanafila mostra-se ainda mais potente para a PDE-5 do que paraa PDE-6, enzima do mesmo grupo que age na retina e éresponsável pela fototransdução, além de ser também mais eficientedo que a PDE-3, responsável pelo correto funcionamento docoração e pelo comportamento dos vasos sanguíneos.2,5,6,7FARMACOCINÉTICAA avanafila é rapidamente absorvida, com um tempo médio deconcentração plasmática máxima (Tmáx) de 30 a 45 minutos emjejum e de 1 hora e 20 minutos quando administrada com refeiçõesricas em gorduras. Sua meia-vida de eliminação apresentavariações, com média de 1 hora e 20 minutos, e tempo máximo emtorno de 5 horas (sildenafila, 3-4 horas; vardenafila, 4-5 horas;tadalafila, 17,5 horas).1,4 A substância sofre metabolização hepáticavia citocromo P450 (CYP), prioritariamente a partir da isoenzimamicrossomal CYP3A4 (com uma contribuição menor da CYP2C9),sendo transformada em pelo menos 11 metabólitos diferentes,excretados sobretudo pelas fezes (cerca de 62% da dose oraladministrada) e, em menor quantidade, pela urina (em torno de21%).1,8 Estudos clínicos avaliaram os efeitos da avanafila edemonstraram que ela é capaz de gerar ereção suficiente paramanter uma relação sexual satisfatória entre 20 e 40 minutos apóssua ingestão. Estudos de metanálise e revisões sistemáticasanalisaram, ainda, grupos de indivíduos com sintomas diferenciadosde DE e de condições de saúde, comprovando sua eficácia para otratamento de diversos problemas relacionados à atividade sexual.Um dos estudos investigou o princípio da ação da avanafila emdoses de 100 e de 200 mg, em termos de proporção por indivíduono total de tentativas sexuais que resultaram em relações sexuaissatisfatórias e completas. Foram avaliados 1.700 voluntários, queutilizaram doses diferenciadas da substância. Os resultadosapresentados comprovaram a eficiência da avanafila no período de30 minutos após a administração da dose, e houve pacientes queconseguiram ereção em 20 minutos após tomarem a avanafila.2,5-7INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaDE.2-,9,10DE em homens com DM.3,8DE em homens após prostatectomia radical.3CONTRAINDICAÇÕESA coadministração com nitratos é absolutamente contraindicada,pois os inibidores da PDE-5 podem potencializar seus efeitoshipotensores.Hipersensibilidade ao fármaco ou a quaisquer componentes dafórmula.Casos de elevado risco cardiovascular (IAM, AVC, arritmias comrisco de vida ou revascularização coronariana no decorrer dosúltimos 6 meses).Hipotensão de repouso (PA 170/100 mmHg).Angina instável, angina relacionada à relação sexual ou com ICC(New York Heart Association classes II, III ou IV).Insuficiência hepática grave.Insuficiência renal grave (depuração de creatininafortemente às proteínas plasmáticas e não ésignificativamente eliminada pela urina.1,4,8POPULAÇÕES ESPECIAISCRIANÇASA avanafila não é indicada para uso em pacientes pediátricos. Asegurança e a eficácia em pacientes com idade inferior a 18 anosnão foram estabelecidas.1,4IDOSOSNão foram observadas diferenças globais de eficácia e segurançaentre indivíduos com mais de 65 anos de idade em relação aindivíduos mais jovens; portanto, nenhum ajuste de dose se justificacom base somente na idade. No entanto, uma maior sensibilidadeao medicamento em alguns indivíduos mais velhos deve serconsiderada.1,4,8LABORATÓRIOExames prévios ao uso e de acompanhamentoNão são necessários.PRECAUÇÕES E DICAS1. Antes de o tratamento farmacológico ser considerado, realizaranamnese e exame físico cuidadosos para determinar aspossíveis causas da DE (físicas e psicológicas) e, se possível,tratá-las.2. Utilizar com cautela em pacientes com: a) deformidadesanatômicas do pênis (p. ex., angulação excessiva, fibrosecavernosa ou doença de Peyronie) ou que apresentem condiçõesque predisponham ao priapismo (p. ex., anemia falciforme,mieloma múltiplo ou leucemia); b) distúrbios da crase sanguíneaou úlcera péptica ativa — sua administração, nesses casos, deveser feita somente após cuidadosa avaliação da relação risco-benefício.3. A dose máxima recomendada em pacientes que fazem usoconcomitante de inibidores moderados da isoenzima hepáticaCYP3A4 (p. ex., fluconazol, eritromicina, diltiazem e verapamil) éde 50 mg. Não usar mais do que 1 vez a cada 24 horas.4. Uso concomitante com vasodilatadores (α-bloqueadores e outrosanti-hipertensivos): iniciar uso de avanafila com a dose mínimapreconizada (50 mg), devido ao potencial efeito aditivo de reduçãoda PA, podendo causar hipotensão sintomática (p. ex., vertigem,tontura, desmaio).REFERÊNCIAS1. Limin M, Johnsen N, Hellstrom WJ. Avanafil, a new rapid-onset phosphodiesterase 5inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. Expert Opin Investig Drugs.2010;19(11):1427-37. PMID [20939743]2. Cui YS, Li N, Yan HL, Zhang Y. Avanafil for male erectile dysfunction: a systematic reviewand meta-analysis. Asian J Androl. 2014;16(3):472-7. PMID [24589460]3. Rojo MA, Rodríguez JC, Salamanca JI. Avanafil for the treatment of erectile dysfunction.An updated review. Arch Esp Urol. 2014;67(10):839-47. PMID [25582903]4. Kedia GT, Uckert S, Assadi-Pour F, Kuczyk MA, Albrecht K. Avanafil for the treatment oferectile dysfunction: initial data and clinical key properties. Ther Adv Urol. 2013;5(1):35-41. PMID [23372609]5. Chen L, Staubli SE, Schneider MP, Ivic S, Bachmann LM, et al. Phosphodiesterase 5inhibitors for the treatment of erectile dysfunction: a trade-off network meta-analysis. EurUrol. 2015;68(4):674-80. PMID [25817916]6. Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlin GS, Bowden CH, Peterson CA, et al. Avanafilfor the treatment of erectile dysfunction: a multicenter, randomized, double-blind study inmen with diabetes mellitus. Mayo Clin Proc. 2012;87(9):843-52. PMID [22857780]7. Wang H, Yuan J, Hu X, Tao K, Liu J, Hu D. The effectiveness and safety of avanafil forerectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Curr Med Res Opin.2014;30(8):1565-71. PMID [24701971]8. Burke RM, Evans JD. Avanafil for treatment of erectile dysfunction: review of its potential.Vasc Health Risk Manag. 2012;8:517-23. PMID [22973106]9. Zhao C, Kim SW, Yang DY, Kim JJ, Park NC, Lee SW, et al. Efficacy and safety ofavanafil for treating erectile dysfunction: results of a multicentre, randomized, double-blind,placebo-controlled trial. BJU Int. 2012;110(11):1801-6. PMID [22448738]10. Kotera J, Mochida H, Inoue H, Noto T, Fujishige K, Sasaki T, et al. Avanafil, a potentand highly selective phosphodiesterase-5 inhibitor for erectile dysfunction. J Urol.2012;188(2):668-74. PMID [22704456]BIPERIDENOAPRESENTAÇÕES COMERCIAISAKINETON (BAGÓ)Caixas com 20, 40 ou 80 comprimidos de 2 mg.Caixas com 15, 30 ou 45 comprimidos de liberação retardada de 4mg.BIPERIDENO (UNIÃO QUÍMICA)Caixas com 40, 75, 80 ou 200* comprimidos de 2 mg.CINETOL (CRISTÁLIA)Caixas com 80 ou 200* comprimidos de 2 mg.Caixas com 25, 36 ou 50 ampolas de 5 mg/mL com 1 mL.PROPARK (UNIÃO QUÍMICA)Caixas com 40, 75, 80 ou 200* comprimidos de 2 mg.*Embalagem hospitalar.MODO DE USARNo parkinsonismo induzido por antipsicóticos, iniciar com 1/2comprimido de 2 mg, 2 vezes ao dia, podendo-se aumentardiariamente em 2 mg, até um máximo de 16 mg, com distribuiçãouniforme ao longo do dia.No caso da apresentação de liberação lenta (retard), iniciar comcomprimidos de 2 mg, aumentando-se gradativamente até obterresposta; então passar para comprimidos retard de 4 mg. A dosemédia é de 1 a 3 (máximo de 4) comprimidos ao dia.O medicamento deve ser ingerido preferencialmente durante ouapós uma refeição, para minimizar os efeitos adversosgastrintestinais. Evitar o uso de antidiarreicos até 2 horas após aingestão do fármaco.No caso de distonias agudas, administrar 1/2 ou 1 ampola de 5 mg,IM ou IV, podendo-se repetir de 30 em 30 minutos até o alívio dossintomas, com dose máxima de 4 ampolas (20 mg) em 24 horas.Após, pode-se usar um esquema de manutenção VO por algumassemanas.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOA ação se dá em torno de 1,5 hora após a administração oral.Liberação lenta: o primeiro pico da concentração do medicamentono sangue ocorre em 3,5 horas, e o segundo pico ocorre após 10 a12 horas. No uso IM, o início de ação foi observado após 30minutos, e o efeito máximo foi observado após 50 minutos daadministração.VARIAÇÃO USUAL DA DOSEExtrapiramidalismo por antipsicóticos: 2 mg/comprimido, 1 a 3comprimidos ao dia (não ultrapassar 16 mg/dia).Distonia aguda: 1 ampola de 5 mg, IM ou IV, a cada 30 minutos(máximo de 20 mg/dia).MODO DE SUSPENDERComo 85 a 90% dos sintomas distônicos agudos ocorrem nosprimeiros 4 dias de tratamento, sugere-se que após 10 dias tente-sereduzir os anticolinérgicos de forma gradual, observando-se osurgimento do parkinsonismo. Após algumas semanas de uso,tentar descontinuar o fármaco. Há evidências de benefícios naretirada da medicação, mesmo após seu uso crônico.1CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAO biperideno é um anticolinérgico e antiparkinsoniano potente. Temação anticolinérgica preferencial em receptores muscarínicos tipo 1(M1), o que lhe confere menos efeitos adversos do que otriexifenidil. Devido ao bloqueio colinérgico nos gânglios basais, elecorrige o excesso relativo de acetilcolina (em relação àsconcentrações de dopamina) no sistema nigroestriatal causado pelobloqueio dos receptores desse neurotransmissor pelosantipsicóticos.FARMACOCINÉTICAO biperideno tem metabolização hepática. A meia-vida após aadministração oral de dose única de 4 mg é de 11 a 21 horas emjovens saudáveis e de 24 a 37 horas em idosos.O uso de anticolinérgicos na introdução de antipsicóticos écontroverso, visto que há registros de que 30 a 50% dos pacientesque tomam anti psicóticos por período prolongado não necessitamdeles. A maior preocupação atualmente diz respeito aos efeitoscognitivos adversos do emprego de biperideno, os quais podem serevidenciados inclusive no seu uso agudo.2Contudo, devido ao fato de que as reações distônicas agudas sãoextremamente desagradáveis para os pacientes e podem, inclusive,levar à não adesão ao tratamento com antipsicóticos, é aceito o usoprofilático em indivíduos com maior risco de desenvolverextrapiramidalismo, como, por exemplo, pacientes jovens do sexomasculino em uso de antipsicóticos de alta potência.3,4Não há evidência de melhora da acatisia aguda.5INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaReações distônicas agudas.4Síndromes parkinsonianas.Sintomas extrapiramidais provocados por antipsicóticos.5Evidências INCOMPLETAS de eficáciaTratamento da dependência por crack/cocaína.6Sialorreia induzida por clozapina.7Epilepsia pós-traumatismo craniencefálico.8CONTRAINDICAÇÕESAbsolutasEstenose ou obstrução intestinal (história de).Glaucoma de ângulo fechado.Hipersensibilidade ao fármaco.RelativasDoenças prostáticas (com quadro de prostatismo).Insuficiência/arritmias cardíacas.Delirium.Megacólon.Discinesia tardia (não há evidências consistentes de que piore ounão o quadro).9Epilepsia.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Boca seca, constipação, visão borrada.Menos comuns: Agitação, alucinações, cefaleia, confusão, déficitcognitivo e de memória, delirium, disfunção sexual, dor epigástrica,hipotensão postural, náuseas, precipitação de glaucoma, retençãourinária, sedação, taquicardia, tonturas.INTOXICAÇÃOSintomasQuadro clínico semelhante ao da overdose atropínica: midríase,taquicardia sinusal, retenção urinária, boca seca e febre. Podeevoluir para coma, colapso cardiorrespiratório e óbito.ManejoLavagem gástrica (se o paciente não estiver comatoso e se aingestão foi recente).BZDs são indicados em pequenas doses ou um barbitúrico deação rápida para casos de excitação do SNC.Suporte respiratório ou agentes vasopressores podem sernecessários.Observar a temperatura corporal, a necessidade de reposiçãohídrica e a manutenção do equilíbrio ácido-básico.Realizar sondagens urinárias de alívio.Pode-se, ainda, usar a fisostigmina (1 a 2 mg, IV, lentamente) parareverter problemas cardiovasculares e efeitos sobre o SNC, bemcomo a pilocarpina a 0,5% para reverter a midríase.POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZNão há estudos que afastem a possibilidade de esse fármaco serteratogênico; portanto, deve ser evitado durante a gravidez,sobretudo no primeiro trimestre. Após esse período, avaliar arelação risco-benefício do uso. Categoria C da FDA.LACTAÇÃOOs anticolinérgicos podem suprimir a lactação. O biperideno éexcretado pelo leite materno, atingindo uma concentração similar àdo plasma. Não se conhece a natureza e o grau de metabolizaçãono recém-nascido; por conseguinte, deve-se ter cautela aoadministrar biperideno a lactantes.CRIANÇASA experiência em crianças é limitada e baseia-se no empregotransitório do fármaco em distonias secundárias a medicamentos(neurolépticos, metoclopramida, metilfenidato e compostossimilares).Usar comprimidos de 2 mg:1 a 5 anos: 1/4 a 1/2 comprimido, 1 a 3 vezes ao dia.6 a 11 anos: 1/2 a 1 comprimido, 1 a 3 vezes ao dia.12 a 16 anos: 1 comprimido, de 2 a 6 vezes ao dia.IDOSORecomendam-se doses menores em idosos, sobretudo quandodebilitados. Cuidar associações com antipsicóticos de baixapotência e ADTs, devido ao risco de intoxicação atropínica.O uso contínuo pode agravar os déficits de memória. A retirada dobiperideno está associada à melhora cognitiva nessa população.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICANão se dispõe de dados sobre a farmacocinética entre pacientescom alteração da função hepática. Não há relatos de aumento deenzimas hepáticas ou lesão hepática.INSUFICIÊNCIA RENALNão se dispõe de dados sobre a farmacocinética entre pacientescom alteração da função renal.INSUFICIÊNCIA CARDÍACAContraindicação relativa. Usar a menor dose possível.LABORATÓRIOExames prévios ao usoNão há indicação formal.Exames de acompanhamentoÉ recomendável a verificação periódica da pressão intraocular(devido à possibilidade de glaucoma), especialmente em idosos.PRECAUÇÕES E DICAS1. Só usar o biperideno na prevenção de efeitos parkinsonianosinduzidos por antipsicóticos nos grupos de maior risco (homensjovens, em uso de antipsicóticos típicos).2. Evitar ingerir álcool e tomar cuidado ao operar máquinasperigosas/conduzir veículos durante o tratamento com biperideno.3. Usar balas ou chicletes dietéticos (para estimular a salivação eevitar a ocorrência de cáries dentárias, doença periodontal ecandidíase oral).4. Existe sempre o risco de abuso com esse fármaco, pois causaeuforia e alucinações quando ingerido em altas doses.REFERÊNCIAS1. Ogino S, Miyamoto S, Tenjin T, Kitajima R, Ojima K, Miyake N, et al. Effects ofdiscontinuation of long-term biperiden use on cognitive function and quality of life inschizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychistry. 2011;35(1):78-83. PMID[20828595]2. Borghans L, Sambeth A, Blokland A. biperiden selectively impairs verbal episodicmemory in a dose- and time-dependent manner in healthy subjects. J ClinPsychopharmacol. 2020;40(1):30-7. PMID [31834098]3. Arana GW, Goff DC, Baldessarini RJ, Keepers GA. Efficacy of anticholinergic prophylaxisfor neuroleptic-induced acute dystonia. Am J Psychiatry. 1988;145(8):993-6. PMID[2899403]4. Stanilla JK, Simpson GM. Drugs to treat extrapyramidal side effects. In: Schatzberg AF,editor. The American Psychiatric Publishing textbook of psychopharmacology.Washington: APP; 2004.5. Baskak B, Atbasoglu EC, Ozguven HD, Saka MC, Gogus AK. The effectiveness ofintramuscular biperiden in acute akathisia: a double-blind, randomized, placebo-controlledstudy. J Clin Psychopharmacol. 2007;27(3):289-94. PMID [17502777]6. Dieckmann LH, Ramos AC, Silva EA, Justo LP, Sabioni P, Frade IF, et al. Effects ofbiperiden on the treatment of cocaine/crack addiction: a randomised, double-blind,placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2014;24(8):1196-202. PMID[24974353]7. Liang CS, Ho PS, Shen LJ, Lee WK, Yang FW, Chiang KT. Comparison of the efficacyand impact on cognition of glycopyrrolate and biperiden for clozapine-induced sialorrhea inschizophrenic patients: a randomized, double-blind, crossover study. Schizophr Res.2010;119(1-3):138-44. PMID [20299191]8. Benassi SK, Alves JGSM, Guidoreni CG, Massant CG, Queiroz CM, Garrido-Sanabria E,et al. Two decades of research towards a potential first anti-epileptic drug. Seizure.2021;90:99-109. PMID [33714677]9. Bergman H, Soares-Weiser K. Anticholinergic medication for antipsychotic-inducedtardive dyskinesia. Cochrane Database Syst Rev. 2018;1(1):CD000204. PMID [29341071]BLONANSERINAAPRESENTAÇÕES COMERCIAISBLONITAS (INTAS PHARMACEUTICALS)*Comprimidos de 8 mg.*Medicamento não registrado junto à Anvisa e à FDA. Consultar a possibilidade deimportação.MODO DE USARA dose inicial é de 8 mg/dia, divididos em 2 doses. A dose demanutenção é de 8 a 16 mg/dia, divididos em 2 doses, e a dosemáxima, de 24 mg/dia.A blonanserina deve ser tomada após uma refeição, pois asconcentrações máximas são aumentadas quando o paciente estáalimentado; entretanto, como o aumento na exposição sistêmicacontinua até pelo menos 4 horas após a ingestão alimentar, ablonanserina pode ser tomada antes da hora de dormir.Sempre iniciar com a dose dividida em 2 tomadas. Após aestabilização, alguns pacientes respondem bem com uma únicatomada à noite.1TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOOs sintomas psicóticos podem melhorar dentro de 1 semana, maspode levar várias semanas para se observar efeito completo nocomportamento e na cognição.É recomendado esperar pelo menos de 4 a 6 semanas paradeterminar a eficácia da substância. Alguns pacientes podemprecisar até 16 a 20 semanas para apresentar uma boa resposta,especialmente no comprometimento cognitivo e na funcionalidade.1VARIAÇÃO USUAL DA DOSEDe 8 a 16 mg/dia, no início divididos em 2 doses.MODO DE SUSPENDERRetirar gradualmente, sobretudo quando for iniciar simultaneamenteum novo antipsicótico, enquanto é feita a troca (ou seja, realizartitulação cruzada).A descontinuação rápida pode levar à piora dos sintomas.1CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAA blonanserina é um antipsicótico atípico (anti psicótico de segundageração) aprovado no Japão em janeiro de 2008, na Coreia em2009 e na China em 2017. Atua como antagonista da serotonina eda dopamina, tendo também um potencial efeito na estabilização dohumor.A blonanserina inibe os receptores de dopamina D2 e D3, bemcomo o receptor de serotonina 5-HT2A, com alta afinidade, tendobaixa afinidade para receptores de dopamina D1, e nenhumaafinidade por receptores muscarínicos, adrenérgicos ehistaminérgicos. O bloqueio dos receptores dopaminérgicos reduzos sintomas positivos de psicose e estabiliza os sintomas afetivos. Aação nos receptores serotonérgicos 2A reduz os efeitos colateraismotores e possivelmente melhora a cognição e os sintomasafetivos.1,2,3FARMACOCINÉTICAA blonanserina é bem absorvida por via oral, atingindo o picoplasmático em 90 minutos, com biodisponibilidade de 55%. Aingestão com alimentos prolonga o tempo para o pico plasmático eaumenta em 2,7 vezes a biodisponibilidade.É metabolizada pela CYP3A4, gerando os metabólitos N-desetiladose hidroxilados, que são ativos, mas em menor grau do que ofármaco original. A estabilização da concentração sérica ocorreapós 5 dias do início da medicação.Tem meia-vida de eliminação de 10 a 16 horas depois de doseúnica. A excreção ocorre 57% pela urina e 30% pelas fezes.1,2,4INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaEsquizofrenia.5Evidências INCOMPLETAS de eficáciaMania aguda/mania mista.Outros transtornos psicóticos.Manutenção bipolar.Depressão bipolar.Depressão resistente ao tratamento.Transtornos comportamentais em demência.Transtornos comportamentais em crianças e adolescentes.Transtornos associados a problemas com o controle dosimpulsos.1CONTRAINDICAÇÕESAbsolutasSe o paciente estiver em uso de cetoconazol ouadrenalina/epinefrina.Alergia comprovada à blonanserina.1RelativasUtilizar com cautela em pacientes com condições que predispõemà hipotensão (desidratação, calor excessivo).Utilizar com cautela em pacientes com risco de pneumonia poraspiração, pois o uso de anti psicóticos pode estar associado àdisfagia.1REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Efeitos extrapiramidais (acatisia, bradicinesia,discinesia, rigidez muscular, tremor), hiperprolactinemia, insônia,retenção urinária.6Menos comuns: Ansiedade, aumento de peso, aumento detransaminases, cefaleia, constipação, discinesia tardia, irritabilidade,sialorreia, sonolência, tontura.1,4,7INTOXICAÇÃOSintomas e manejoNão existem informações disponíveis sobre os sintomas deintoxicação por blonanserina e sobre o seu manejo.POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZNão foram conduzidos estudos controlados em gestantes. É precisoavaliar os riscos e benefícios do tratamento.1LACTAÇÃOÉ desconhecido se a blonanserina é secretada no leite humano,mas presume-se que todos os antipsicóticos sejam secretados noleite materno. É recomendado descontinuar a substância, a não serque o benefício potencial para a mãe justifique o risco potencial paraa criança. Bebês de mulheres que optam por amamentar sob uso deblonanserina devem ser monitorados para possíveis efeitosadversos.1CRIANÇASA segurança e a eficácia não foram estabelecidas nessa populaçãoespecífica. Crianças e adolescentes que usam blonanserina podemprecisar ser monitorados com mais frequência do que adultos.1IDOSOSAlguns pacientes podem tolerar melhor doses mais baixas.Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados comantipsicóticos atípicos têm risco aumentado de morte emcomparação ao placebo e risco aumentado de eventoscerebrovasculares.1INSUFICIÊNCIA HEPÁTICAÉ recomendada cautela em pacientes com distúrbios hepáticos, poisa concentração plasmática do medicamento pode ficar aumentadanesses pacientes.1,4INSUFICIÊNCIA RENALNão há estudos nessa população específica.1INSUFICIÊNCIA CARDÍACANão há estudos nessa população específica.1LABORATÓRIOExames prévios ao usoPesar e verificar o IMC do paciente.Avaliar a presença de diabetes, dislipidemia ou HAS.Exames de acompanhamentoAvaliar IMC mensalmente por 3 meses, depois trimestralmente.Considerar monitoramento dos triglicerídeos em jejummensalmente, por vários meses, em pacientes com alto risco decomplicações metabólicas e ao iniciar ou trocar antipsicóticos.Monitorar PA, glicose plasmática em jejum e lipídeos em jejumdentro de 3 meses e depois anualmente, porém de modo maisprecoce e frequente para pacientes com diabetes ou que ganharammais de 5% do peso inicial.Manter vigilância para o início raro, mas potencialmente fatal, deCAD (início súbito de poliúria, polidipsia, perda de peso, náusea,vômitos, desidratação, respiração rápida, fraqueza e turvação daconsciência, até mesmo coma).Pacientes com baixa contagem de leucócitos ou história deleucopenia/neutropenia induzida por substância devem terhemograma completo monitorado frequentemente durante osprimeiros meses, e a blonanserina deve ser descontinuada aoprimeiro sinal de declínio em leucócitos na ausência de outrosfatores causadores.1PRECAUÇÕES E DICAS1. Anticolinérgicos podem reduzir os efeitos colaterais motores,quando presentes.2. Para manejo de aumento de peso ou síndrome metabólica, podemser necessários dieta adequada, programas de exercícios emanejo clínico para diabetes e dislipidemia.3. β-bloqueadores ou BZDs podem reduzir acatisia, quandopresente.REFERÊNCIAS1. Stahl SM. Fundamentos de psicofarmacologia de Stahl: guia de prescrição. 6. ed. PortoAlegre: Artmed; 2019.2. Blonanserin (Rx) [Internet]. Bethesda: National Library of Medicine; 2022 [capturado em13 ago. 2022]. Disponível em: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/125564.3. Kishi T, Matsui Y, Matsuda Y, Katsuki A, Hori H, Yanagimoto H, et al. Efficacy, tolerability,and safety of blonanserin in schizophrenia: an updated and extended systematic reviewand meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacopsychiatry. 2019;52(02):52-62. PMID [29514360]4. Deeks ED, Keating GM. Blonanserin: a review of its use in the management ofschizophrenia. CNS Drugs. 2010;24(1):65-84. PMID [20030420]5. Kishi T, Ikuta T, Sakuma K, Okuya M, Iwata N. Efficacy and safety of antipsychotictreatments for schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis ofrandomized trials in Japan. J Psychiatr Res. 2021;138:444-52. PMID [33964682]6. Inoue Y, Tsuchimori K, Nakamura H. Safety and effectiveness of oral blonanserin forschizophrenia: a review of Japanese post-marketing surveillances. J Pharmacol Sci.2021;145(1):42-51. PMID [33357778]7. Yang J, Bahk WM, Cho HS, Jeon YW, Jon DI, Jung HY, et al. Efficacy and tolerability ofblonanserin in the patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, risperidone-https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/125564compared trial. Clin Neuropharmacol. 2010;33(4):169-75. PMID [20661022]8. Anzai T, Takahashi K, Watanabe M. Adverse reaction reports of neuroleptic malignantsyndrome induced by atypical antipsychotic agents in the Japanese Adverse Drug EventReport (JADER) database. Psychiatry Clin Neurosci. 2019;73(1):27-33. PMID [30375086]9. Jeon SM, Park S, Kim D, Kwon JW. Risk of seizures associated with antipsychotictreatment in pediatrics with psychiatric disorders: a nested case-control study in Korea.Eur Child Adolesc Psychiatry. 2021;30(3):391-9. PMID [32266577]BREXPIPRAZOLAPRESENTAÇÕES COMERCIAISREXULTI (LUNDBECK)Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 0,25 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 0,5 mg.Caixas com 10 ou 30 comprimidos de 1 mg.Caixas com 30 comprimidos de 2 mg.Caixas com 30 comprimidos de 3 mg.MODO DE USARO brexpiprazol pode ser administrado com ou sem alimentos.Como tratamento adjuvante para TDM, a dose recomendada é de 2mg/dia, tomada 1 vez ao dia, sendo a dose máxima recomendadade 3 mg/dia. É indicado começar o tratamento com 0,5 ou 1 mg, 1vez ao dia, VO, e a titulação da dose deve ser feita com incrementossemanais de 0,5 ou 1 mg, de acordo com a resposta clínica e atolerabilidade do paciente.1Na esquizofrenia, a dose recomendada é de 2 a 4 mg/dia, tomada 1vez ao dia, sendo a dose máxima recomendada de 4 mg/dia. A doseinicial é de 1 mg pelos primeiros 4 dias, com aumento, conformeresposta e tolerabilidade, para 2 mg pelos próximos 3 dias, seguidopor aumento para 4 mg, 1 vez ao dia.1TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃONo TDM, os efeitos iniciais podem ser observados dentro de 1semana, com melhoras ao longo das próximas 6 a 12 semanas. Naesquizofrenia, os efeitos iniciais podem ser observados dentro de 1a2 semanas de tratamento, com melhoras ao longo das próximas 4a 6 semanas.VARIAÇÃO USUAL DA DOSEEsquizofrenia: de 2 a 4 mg.1Depressão: de até 2 mg.1MODO DE SUSPENDERA menos que a interrupção seja devido a efeitos adversossignificativos, a redução gradual da dose (ao longo de váriassemanas a meses) é aconselhada para detectar o ressurgimentodos sintomas e evitar sintomas de retirada.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAO brexpiprazol é um antipsicótico de terceira geração. A terceirageração difere das duas gerações anteriores por serem agonistasparciais D2 que também têm ações nos receptores 5-HT1A e 5-HT2A.2 O brexpiprazol atua como agonista parcial nos receptoresde dopamina D2 e de serotonina 5-HT1A e é um potenteantagonista dos receptores serotonérgicos 5-HT2A e dos receptoresadrenérgicos α1B e α2C. De forma abrangente, o brexpiprazol exibeatividade antagonista moderada nos receptores dopaminérgicos D3,serotonérgicos 5-HT2B, 5-HT7 e adrenérgicos α1A, 1D, afinidademoderada nos receptores histaminérgicos H1 e baixa afinidade nosreceptores colinérgicos muscarínicos M1.2FARMACOCINÉTICAApós a administração de dose única de brexpiprazol emcomprimido, as concentrações plasmáticas máximas ocorreramdentro de 4 horas, e a biodisponibilidade oral absoluta foi de 95%.As concentrações de estado de equilíbrio do brexpiprazol foramatingidas dentro de 10 a 12 dias após a administração. A depuraçãooral aparente de um comprimido oral de brexpiprazol apósadministração 1 vez ao dia é de 19,8 (± 11,4) mL/h/kg, mas apósmúltiplas administrações, 1 vez ao dia, as meias-vidas deeliminação terminal do brexpiprazol e de seu principal metabólito,DM-3411, foram de 91 e 86 horas, respectivamente. No estado deequilíbrio, o DM-3411 representou 23 a 48% da exposição aobrexpiprazol (AUC) no plasma. Considera-se que o DM-3411 nãocontribui para os efeitos terapêuticos do brexpiprazol. O brexpiprazolé altamente ligado às proteínas plasmáticas (superior a 99%), emparticular à albumina sérica e à glicoproteína α1-ácida. A excreçãose dá pelas fezes (46%, sendo aproximadamente 14% comofármaco inalterado), e pela urina (25%, sendo menos de 1% comofármaco inalterado. O brexpiprazol é metabolizado principalmentepelas enzimas CYP3A4 e CYP2D6.1O brexpiprazol foi aprovado para uso na esquizofrenia, tanto notratamento agudo quanto no tratamento de longo prazo.3 Trêsestudos de 6 semanas, randomizados, duplo-cegos e controladospor placebo demonstraram eficácia nas doses de 2 a 4 mg/dia.4,5,6Os estudos tiveram desenhos semelhantes, compreendendo umafase de triagem ≤ 14 dias e uma fase de tratamento duplo-cego de 6semanas. Em dois estudos, pacientes elegíveis foram randomizadospara placebo ou brexpiprazol em dose fixa;5,6 em um deles, ospacientes elegíveis foram randomizados para placebo, dose flexívelde brexpiprazol 2 a 4 mg/dia ou dose flexível de quetiapina XR 400a 800 mg/dia.4 O uso em tratamento de manutenção foidemonstrado em um estudo randomizado e duplo-cego e em doisestudos abertos, ambos com 52 semanas de duração.3 O estudorandomizado compreendeu uma fase de conversão e washoutconforme a necessidade, uma fase de estabilização simples-cegade 12 a 36 semanas, uma fase de manutenção duplo-cega de 52semanas e uma fase de acompanhamento de segurança. Na fasede estabilização, todos os pacientes receberam brexpiprazol 1 a 4mg/dia, em uma dose que manteria a estabilidade dos sintomaspsicóticos e minimizaria os problemas de tolerabilidade, de acordocom o julgamento do investigador. Os pacientes que preencheramos critérios de estabilização por 12 semanas consecutivas entraramna fase de manutenção e foram randomizados para continuarrecebendo brexpiprazol 1 a 4 mg/dia (na dose de estabilização) oupara mudar para placebo. A melhora foi, de modo geral, mantida nogrupo brexpiprazol, enquanto no grupo placebo houve uma piora aolongo do tempo.3O brexpiprazol também tem seu uso aprovado para tratamentoadjuvante no TDM. Seu benefício foi demonstrado em quatroestudos duplo-cegos, randomizados e de 6 semanas de duraçãoque avaliaram o tratamento adjuvante com brexpiprazol 1 a 3 mg/diaversus placebo em pacientes ambulatoriais com TDM e respostainadequada a ADs (n = 1.853).7 Uma análise conjunta de dados deseis estudos duplo-cegos, randomizados, de 6 semanas de duraçãoe que avaliaram uso de brexpiprazol adjuvante versus placebo empacientes com TDM e resposta inadequada a AD também encontrouum benefício do uso de brexpiprazol no funcionamento na vidasocial e na vida familiar, mas não no item trabalho/estudos.8O uso de brexpiprazol até o momento não demonstrou ser eficazpara o tratamento agudo da mania no TB.9 Dois ensaios clínicosrandomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, de 3 semanasde duração e com uso de dose flexível (2 a 4 mg/dia) debrexpiprazol não demonstraram benefício em comparação aoplacebo, mas uma análise posterior demonstrou que ele foi maiseficaz em pacientes com insight parcial ou ausente(predominantemente pacientes europeus) do que em pacientes comexcelente insight (predominantemente pacientes americanos). Umestudo aberto de 26 semanas acompanhou esses pacientes (n =381) e demonstrou melhora gradual.Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado porplacebo recrutou 80 indivíduos com transtorno da personalidadeborderline e os acompanhou por 12 semanas.10 Os participantesreceberam brexpiprazol 2 mg ou placebo. Houve uma interaçãosignificativa entre tratamento e tempo, apenas devido àdiferenciação especificamente na semana 12. Novos estudos serãonecessários para avaliar o benefício do brexpiprazol nesse grupo depacientes.INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaTratamento da esquizofrenia.Tratamento adjuvante para TDM.Evidências INCOMPLETAS de eficáciaTranstorno da personalidade borderline.10CONTRAINDICAÇÕESAbsolutasHipersensibilidade conhecida ao brexpiprazol ou a qualquer um deseus componentes. As reações podem incluir erupção cutânea,edema facial, urticária e anafilaxia.RelativasGravidez e lactação.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Acatisia, aumento de peso, dor de cabeça,sonolência, tontura, tremor.Menos comuns: Alterações metabólicas, ansiedade, aumento daAST, aumento da creatina fosfocinase sérica, aumento da prolactinasérica, aumento do apetite, blefarospasmo, boca seca,comportamentos compulsivos, comprometimento cognitivo e motor,constipação, convulsões, desregulação da temperatura corporal,diarreia, diminuição do cortisol sérico, discinesia tardia, disfagia,dispepsia, distonia, dor abdominal, dor de dente, espasmosmusculares, fadiga, flatulência, hiperidrose, hipersecreção salivar,hipertensão, hipotensão ortostática e síncope, infecção do tratourinário, inquietação, insônia, leucopenia, neutropenia eagranulocitose, mialgia, nasofaringite, náuseas, palpitações,pensamentos e comportamentos suicidas em adolescentes eadultos jovens, quedas, sedação, SNM, sonhos anormais, sudoresenoturna, visão turva.INTOXICAÇÃOSintomasExistem poucos dados sobre intoxicação com o uso debrexpiprazol.1 Um menino de 16 meses desenvolveu sonolência eataxia (perda de coordenação) cerca de 18 horas depois de tertomado 30 mg de brexpiprazol e, nos 2 dias seguintes, eledesenvolveu tremores, espasmos musculares, inquietação e baixonível de açúcar no sangue; teve melhora completa após 72 horas.ManejoConcentrar-se na terapêutica de suporte, mantendo uma via aéreaadequada, oxigenação e ventilação e manejo dos sintomas.A supervisão médica e o monitoramento devem continuar até queo paciente se recupere.Carvão ativado oral e sorbitol (50 g/240 mL), administrados umahora após a ingestão de brexpiprazol oral, diminuíram a Cmáx dobrexpiprazol e a AUC em aproximadamente 5 a 23% e 31 a 39%,respectivamente; no entanto, não há informações suficientesdisponíveis sobre o potencial terapêutico do carvão ativado notratamento da intoxicação.Não há informações sobre o efeito da hemodiáliseno tratamentoda intoxicação, mas é improvável ser útil, porque o brexpiprazol éaltamente ligado às proteínas plasmáticas.1POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZNão foram realizados estudos adequados e bem controlados emmulheres grávidas para informar os riscos associados aomedicamento. No entanto, recém-nascidos cujas mães sãoexpostas a antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidezcorrem risco de sintomas extrapiramidais e/ou de retirada. Emestudos de reprodução em animais, não foi observadateratogenicidade com a administração oral de brexpiprazol a ratas ecoelhas grávidas durante a organogênese em doses de até 73 e 146vezes, respectivamente, da MRHD de 4 mg/dia com base emmg/m2. No entanto, quando ratas grávidas receberam brexpiprazoldurante o período de organogênese até a lactação, o número demortes perinatais de filhotes aumentou em 73 vezes a MRHD.1LACTAÇÃONão foram realizados estudos de lactação para avaliar a presençade brexpiprazol no leite humano, os efeitos no lactente ou os efeitosdo brexpiprazol na produção de leite. O brexpiprazol está presenteno leite de ratas. Deve-se avaliar a relação risco-benefício.1CRIANÇASA segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foramestabelecidas.1IDOSOSA farmacocinética da administração de brexpiprazol 1 vez ao dia(até 3 mg/dia por 14 dias) como terapia adjuvante no tratamento deindivíduos idosos com depressão foi comparável àquela observadaem adultos, mas, de modo geral, o ajuste de dose deve sercauteloso e lento, dada a maior frequência de diminuição da funçãohepática, renal e cardíaca. Pacientes idosos com psicoserelacionada à demência tratados com medicamentos antipsicóticosapresentam risco aumentado de morte. Cuidados e orientações emrelação ao risco de queda são importantes, visto que omedicamento pode causar sonolência, hipotensão postural,instabilidade motora e sensorial, podendo levar a quedas e,consequentemente, fraturas ou outras lesões.1INSUFICIÊNCIA HEPÁTICAEm pacientes com insuficiência hepática moderada a grave (escorede Child-Pugh ≥ 7), a dose máxima recomendada é de 2 mg, 1 vezao dia, para pacientes com depressão, e 3 mg, 1 vez ao dia, parapacientes com esquizofrenia.1INSUFICIÊNCIA RENALEm pacientes com insuficiência renal moderada, grave ou terminal(depuração de creatinina20, 30, 60*, 80*, 90*, 100*, 150*, 200*, 210*, 300*,400*, 450*, 500* ou 600* comprimidos de 6 mg.BROMAZEPAM (ACHÉ, EMS, GERMED)Caixas com 20 ou 30 comprimidos de 3 mg.Caixas com 20 ou 30 comprimidos de 6 mg.BROMAZEPAM (TEUTO)Caixas com 20, 30, 60 ou 100* comprimidos de 3 mg.Caixas com 20, 30, 60 ou 100* comprimidos de 6 mg.BROMAZEPAM (MEDLEY, UNIÃO QUÍMICA)Caixas com 20, 30, 60 ou 200* comprimidos de 3 mg.Caixas com 20, 30, 60 ou 200* comprimidos de 6 mg.BROMAZEPAM (ACHÉ, EMS, GERMED)Caixas com 20 ou 30 cápsulas de ação prolongada de 3 mg.Caixas com 20 ou 30 cápsulas de ação prolongada de 6 mg.FLUXTRAR (DIFFUCAP-CHEMOBRAS)Caixas com 20 ou 30 cápsulas de ação prolongada de 3 mg.Caixas com 20 ou 30 cápsulas de ação prolongada de 6 mg.LEXMA (TEUTO)Caixas com 20, 30, 60 ou 100* comprimidos de 3 mg.Caixas com 20, 30, 60 ou 100* comprimidos de 6 mg.LEXOTAN (ROCHE)Caixas com 30 comprimidos de 3 mg.Caixas com 30 comprimidos de 6 mg.LEZPAN (BRAINFARMA)Caixas com 20, 30 ou 500* comprimidos de 3 mg.Caixas com 20, 30 ou 500* comprimidos de 6 mg.SOMALIUM (ACHÉ)Caixas com 20 ou 30 comprimidos de 3 mg.Caixas com 20 ou 30 comprimidos de 6 mg.Frasco de 10 ou 20 mL de solução de 2,5 mg/mL.SULPAN (SANOFI)Caixas com 20 ou 30 cápsulas de bromazepam 1 mg + sulpirida25 mg.*Embalagem hospitalar.MODO DE USARO uso de BZDs deve ser muito cuidadoso. Em geral, não devem seradministrados por prazo maior que 4 semanas, e suas indicaçõessão restritas. Entretanto, as maiores vantagens para o seu uso sãoa eficácia, o rápido início de ação e a baixa toxicidade. Obromazepam deve ser iniciado com doses de 6 a 18 mg/dia,divididas igualmente ao longo do dia. A dosagem deve ser revisadaapós 1 semana se houver necessidade de tratamento prolongado,ou para verificar se já é possível reduzir a dose.1TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOEfeitos podem ser percebidos a partir de 20 minutos daadministração.2VARIAÇÃO USUAL DA DOSETranstornos de ansiedade: de 1,5 a 18 mg/dia, com doses médiasde 1,5 a 3 mg, até 3 vezes ao dia.MODO DE SUSPENDERA retirada deve ser gradual, para evitar a síndrome de abstinência,que costuma ocorrer em uso prolongado e em altas doses. O iníciodos sintomas de abstinência é variável, durando de poucas horas a1 semana ou mais. Nos casos menos graves, a sintomatologia daabstinência pode restringir-se a tremor, agitação, insônia,ansiedade, cefaleia e dificuldade para concentrar-se. Entretanto,podem ocorrer outros sintomas de abstinência, como sudorese,espasmos musculares e abdominais, alterações na percepção e,mais raramente, delirium e convulsões.3Nos casos mais leves, recomenda-se a retirada da medicaçãodiminuindo 20 a 25% da dose inicial por semana até a retiradacompleta. Em pacientes com um quadro de dependência maisestabelecido, pode ser necessário realizar esses passos emintervalos maiores, de várias semanas, podendo levar de 8 a 12semanas; preferencialmente, deve encerrar-se em menos de 6meses.3CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAO bromazepam é um BZD. Liga-se a um sítio específico (receptoresBZD), modulando a atividade dos receptores GABA-A. Essa ligaçãoaltera a conformação desses receptores, aumentando a afinidade doGABA com seus próprios receptores e a frequência da abertura doscanais de cloro (cuja entrada para o neurônio é regulada por talneurotransmissor), promovendo hiperpolarização da célula. Oresultado dessa hiperpolarização é o aumento da ação gabaérgicainibitória do SNC.3 Após metabolização hepática, o bromazepam étransformado nos metabólitos ativos 3-hidroxi-bromazepam e 2-amino-5-bromo-3-hidroxibenzoilpiridina, que são excretadosprincipalmente sob a forma conjugada, pela urina (70% em 120horas).FARMACOCINÉTICAA meia-vida de eliminação do bromazepam é de 8 a 19 horas(intermediária), podendo ser maior em idosos. Ele tem boa absorçãopor VO, e seu pico plasmático ocorre de 1 a 2 horas após a ingestãoe pode manter-se por até 12 horas. A biodisponibilidade é de 84%.Sua metabolização é hepática, porém não afeta significativamente aisoenzima CYP3A4, podendo ser administrado concomitantementea medicações que a inibem. Em média, 70% do bromazepam liga-sea proteínas plasmáticas.1,2,4A formulação de liberação lenta apresenta bioequivalência emrelação à formulação convencional. A diferença encontra-se naestabilidade das concentrações séricas: com a formulação deliberação controlada, a concentração sérica do fármaco mantém-seelevada durante 24 horas, enquanto a de liberação imediataapresenta queda das concentrações séricas após cerca de 10 horasda ingestão. Além disso, o pico plasmático da formulação deliberação lenta ocorre mais tarde: em torno de 4 a 8 horas após ouso.A eficácia do bromazepam foi comprovada em vários transtornos econdições (no TAS, foi considerada semelhante à dos ISRSs, cominconvenientes dependência e sedação),5 no controle de ataques depânico6 e no tratamento da ansiedade aguda, no qual revelou-separticularmente eficaz para reduzir as manifestações autonômicas.Também foi comprovada eficácia no tratamento do TAG em dosesde 6 a 18 mg/dia.7 Cabe ressaltar que, de acordo com metanáliserecente, o TE dos BZDs em relação aos ISRSs é menor, o que,associado ao perfil mais desfavorável de eventos adversos e aorisco de dependência, sugere que eles não sejam considerados aprimeira opção para TAG.8 Recomendação semelhante é feitatambém em relação aos outros transtornos de ansiedade.9INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaTAG.7,8TP.6,9TAS.5,9Insônia.Agitação.4Evidências INCOMPLETAS de eficáciaComo medicamento pré-anestésico.CONTRAINDICAÇÕESAbsolutasDPOC com insuficiência respiratória incipiente.Depressão respiratória.Miastenia grave.Hipersensibilidade a BZDs.Insuficiência hepática grave.SAOSRelativasGlaucoma de ângulo fechado.Drogadição.Primeiro trimestre da gravidez e lactentes.Comprometimento hepático.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Abstinência, ataxia, déficit de atenção e concentração,fadiga, sedação, sonolência.Menos comuns: Agitação, agressividade, alteração da funçãohepática, alucinações, amnésia anterógrada, anorgasmia,anovulação, ansiedade de rebote, boca seca, bradicardia, cansaço,cefaleia, cólica abdominal, confusão mental, constipação,convulsões, déficit cognitivo e de memória, dependência química oupsíquica, depressão, desinibição, despersonalização, desrealização,diminuição do apetite e da libido, diplopia, disartria, disforia, distonia,dor nas articulações, fraqueza muscular, ganho de peso, gastrite,gosto metálico, hiperacusia, hipersensibilidade a estímulos,hipotonia, icterícia, ilusões, impotência, inquietude, insônia derebote, insuficiência cardíaca (incluindo parada cardíaca),irritabilidade, náusea, parestesias, perda do apetite, pesadelos,prurido, psicose, relaxamento muscular, retenção urinária, sudorese,tontura, vertigem, visão borrada, vômito.INTOXICAÇÃOSintomasSonolência, confusão mental, diminuição da coordenação e dosreflexos e coma. Os óbitos por ingestão excessiva ocorrem quandoassociada a outras substâncias depressoras do SNC.ManejoO tratamento inclui lavagem gástrica, administração de líquidos emanutenção de vias aéreas permeáveis.O flumazenil pode ser útil no tratamento e no diagnósticodiferencial das intoxicações por BZDs (ver o medicamento“Flumazenil”).POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZEmbora não tenha sido constatado potencial teratogênico dobromazepam, em caso de necessidade absoluta de uso de BZDsdurante a gestação, são recomendados fármacos mais bemestudados, como lorazepam ou clonazepam, com preferência para oprimeiro, devido à ausência de metabólitos ativos e ao menor riscode sintomas de retirada.A concentração desses fármacos no cordão umbilical pode sermaior do que no plasma materno, e, devido à sua lipossolubilidade,eles atravessam rapidamente a barreira placentária. Tanto o fetoquanto o recém-nascido são muito menos capazes de metabolizá-los do que um adulto.O uso de BZDs pela mãe no 2º e no 3ºtrimestres de gestação pode ocasionar sintomas de abstinêncianeonatais (irritabilidade, tremores, diarreia e vômito), assim como achamada síndrome do bebê hipotônico, caracterizada por hipotonia,letargia e dificuldade de sucção. Os BZDs também podem deprimiro SNC dos recém-nascidos, em especial os prematuros. CategoriaD da FDA.8LACTAÇÃOOs BZDs são excretados no leite, podendo produzir sonolência,apatia e letargia nos bebês. No entanto, a quantidade secretada émuito pequena, e na maioria dos casos não produzem alteraçõessignificativas nos bebês.10CRIANÇASNão há estudos extensos sobre a administração de bromazepamem crianças, tornando-o pouco recomendável. Entretanto, relatossugerem que, em caso de decisão por seu uso, a dose deve serajustada de acordo com o peso corporal, com boa tolerância de 0,1a 0,3 mg/kg. Em geral, as crianças são como os idosos, maissensíveis aos efeitos colaterais dos BZDs devido à metabolizaçãomais lenta. Pode haver, ainda, excitação paradoxal, especialmenteem crianças hipercinéticas.IDOSOSO emprego de BZDs em idosos deve ser precedido de umacuidadosa avaliação da relação risco-benefício. Nesse grupo,alterações metabólicas, como a redução da excreção renal e dometabolismo hepático e a perda de massa muscular associada aoaumento de gordura, geram um incremento das concentraçõesplasmáticas e da meia-vida de diversos fármacos, incluindo osBZDs. Assim, o efeito do medicamento é potencializado, elevando orisco de sonolência diurna, quedas e déficit cognitivo.3 Dessa forma,nessa população, sugere-se o uso de doses menores, geralmente50% das doses normais dos adultos jovens, e, ao longo dotratamento, recomenda-se ajustar a dosagem de acordo com aresposta individual.8Em idosos, é recomendado o uso preferencial de BZDs demetabolização mais rápida (p. ex., alprazolam e lorazepam), masainda não há comprovação de que tal estratégia possa reduzir osefeitos potencialmente nocivos desses fármacos. Apesar do usomuito frequente e de longa data, a retirada dos BZDs em idosos éuma intervenção factível e que acarreta benefícios em termos defunção cognitiva e na prevenção de quedas, desde que o transtornopsiquiátrico que determinou a introdução do fármaco sejaadequadamente averiguado e tratado.3INSUFICIÊNCIA HEPÁTICAO uso de bromazepam é contraindicado. Alternativas como olorazepam devem ser preferidas.INSUFICIÊNCIA RENALNão há ajuste de dose sugerido pelo fabricante.4 Recomenda-secautela e aumento lento das doses.INSUFICIÊNCIA CARDÍACANão há ajuste de dose sugerido pelo fabricante.4LABORATÓRIOExames prévios ao usoNão são necessários.Exames de acompanhamentoNão existem evidências de efeitos tóxicos hematológicos ou dealteração das funções hepática e renal; entretanto, no tratamento delongo prazo, recomenda-se controle de hemograma e das provas defunção hepática.8PRECAUÇÕES E DICAS1. Alertar o paciente para que tenha cuidado ao dirigir veículos ouoperar máquinas perigosas pelo menos até 6 horas após aingestão de bromazepam, pois seus reflexos ficam diminuídos.2. Evitar o uso concomitante de bebidas alcoólicas, pois podemocorrer hipotensão, diminuição do nível de consciência e reduçãoda frequência respiratória. Também é preciso ter cautela com aassociação a outras substâncias que potencializem o efeitosedativo (p. ex., barbitúricos).3. Alcoolistas, pessoas com TUS e com transtornos dapersonalidade graves tendem a abusar de BZDs.4. O uso deve, sempre que possível, ser breve e intermitente,suspendendo-se o medicamento assim que houver alívio dossintomas, devido ao risco potencial de abuso e dependência.5. Após o uso crônico e em doses elevadas, retirar lentamente (3meses), para evitar síndrome de abstinência, rebote e recaída.6. Em pacientes com comprometimento cerebral, pode ocorrerexcitação paradoxal com a administração de alguns BZDs;portanto, deve-se usá-los com cautela.7. Deve-se ter cuidado ao prescrever o bromazepam a pacientescom insuficiência renal ou hepática graves.REFERÊNCIAS1. Charney DS, Mihic SJ, Harris A. Hypnotics and sedatives. In: Brunton LL, Lazo JS,Parker KL, editors. Goodman & Gilman’s: the pharmacological basis of therapeutics. 11thed. New York: McGraw-Hill; 2006.2. Busto UE, Kaplan HL, Wright CE, Gomez-Mancilla B, Zawertailo L, Greenblatt DJ, et al.A comparative pharmacokinetic and dynamic evaluation of alprazolam sustained-release,bromazepam and lorazepam. J Clin Psychopharmacol. 2000;20(6):628-35. PMID[11106134]3. Lader M. Benzodiazepines revisited-will we ever learn? Addiction. 2011;106(12):2086-109. PMID [21714826]4. Bromazepam [Bula de medicamento] [Internet]. Hortolândia: EMS S/A; 2014 [capturadoem 13 ago. 2022]. Disponível em: https://www.ems.com.br/arquivos/produtos/bulas/bula_bromazepam_10572_1040.pdf.5. Versiani M. A review of 19 double-blind placebo-controlled studies in social anxietydisorder (social phobia). World J Biol Psychiatry. 2000;1(1):27-33. PMID [12607230]6. Beaudry P, Fontaine R, Chouinard G. Bromazepam, another high-potencybenzodiazepine, for panic attacks. Am J Psychiatry. 1984;141(3):464-5. PMID [6142658]7. Fontaine R, Mercier P, Beaudry P, Annable L, Chouinard G. Bromazepam and lorazepamin generalized anxiety: a placebo-controlled study with measurement of drug plasmaconcentrations. Acta Psychiatr Scand. 1986;74(5):451-8. PMID [2880459]8. Chen TR, Huang HC, Hsu JH, Ouyang WC, Lin KC. Pharmacological and psychologicalinterventions for generalized anxiety disorder in adults: a network meta-analysis. JPsychiatr Res. 2019;118(155):73-83. PMID [31494377]https://www.ems.com.br/arquivos/produtos/bulas/bula_bromazepam_10572_1040.pdf9. Baldwin DS, Anderson IM, Nutt DJ, Allgulander C, Bandelow B, Den Boer JA, et al.Evidence-based pharmacological treatment of anxiety disorders, post-traumatic stressdisorder and obsessive-compulsive disorder: a revision of the 2005 guidelines from theBritish Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 2014;28(5):403-39.PMID [24713617]10. Nishimura A, Furugen A, Umazume T, Kitamura S, Soma M, Noshiro K, et al.Benzodiazepine concentrations in the breast milk and plasma of nursing mothers:estimation of relative infant dose. Breastfeed Med. 2021;16(5):424-31. PMID [33449825]BROMOCRIPTINAAPRESENTAÇÕES COMERCIAISPARLODEL (NOVARTIS)Caixas com 14 ou 28 comprimidos de 2,5 mg.MODO DE USARA bromocriptina deve ser iniciada com baixas doses, aumentadasgradualmente, e ser dividida em várias tomadas. Deve seradministrada, de preferência, com as refeições, de modo a evitarnáuseas e vômitos.Para o tratamento da doença de Parkinson, preconiza-se iniciar coma dose de 1,25 ou 2,5 mg/dia, preferencialmente à noite,aumentando 2,5 mg em dias alternados, dividida em 2 a 3 tomadas.Em doentes com perturbações motoras sujeitos à terapêutica comlevodopa, sugere-se a redução da dosagem de levodopa antes doinício do tratamento com bromocriptina.No prolactinoma, inicia-se com 1/2 comprimido, 2 ou 3 vezes ao dia,aumentando gradualmente até a supressão adequada da prolactinaplasmática.Para o tratamento da SNM, pode ser usada uma dose inicial de 5mg, seguida de 2,5 mg a cada 8 horas, até a resolução dossintomas.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOSete dias após atingir-se a dose-alvo costumam ser suficientes paraavaliar o início da resposta da bromocriptina. Na doença deParkinson, obtém-se uma resposta terapêutica adequada ao fim de6 a 8 semanas de tratamento.VARIAÇÃO USUAL DA DOSEDoença de Parkinson: a posologia habitual, em monoterapia ouem terapia associada, é de 10 a 40 mg.Prolactinoma: a resposta costuma se dar com doses de 40 a 80mg.SNM: 10 mg/dia costumam ser suficientes.MODO DE SUSPENDERA bromocriptina deve ser retirada gradualmente na suspensão parareduzir o risco de SNM e psicose.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAA bromocriptina é um agonista dopaminérgico específico do receptorD2. Age, portanto, aumentando a transmissãodopaminérgica, porexemplo, no estriado, razão pela qual alivia os sintomas da doençade Parkinson. Interage também com receptores serotonérgicos, compropriedades agonistas nos receptores 5-HT1A, 5-HT2A e 5-HT2C.Além disso, a bromocriptina causa inibição na produção daprolactina, no trato tuberoinfundibular, podendo ser útil notratamento de prolactinomas e na suspensão da amamentação. NaSNM, parece agir sobre o SNC, diminuindo a intensidade de algunssintomas como a rigidez muscular, que pode ceder em algumashoras (a remissão completa do quadro, entretanto, leva alguns dias).FARMACOCINÉTICAA bromocriptina é bem absorvida por VO, sua meia-vida deabsorção é de 0,2 a 0,5 hora, e os picos plasmáticos são atingidosentre 1 e 3 horas. A ligação às proteínas plasmáticas é de 96%. Aeliminação da bromocriptina é bifásica, com meia-vida terminal aoredor de 20 horas. A excreção é principalmente hepática, sendoapenas 6% excretados pelo rim.1A bromocriptina é utilizada no tratamento da doença de Parkinson,embora sua eficácia ainda seja controversa. Deve ser recomendadacomo primeira linha de tratamento em monoterapia apenas parapacientes jovens, uma vez que esse grupo apresenta melhortolerabilidade à bromocriptina e está em maior risco decomplicações motoras e discinesias pelo uso da levodopa emrelação aos pacientes idosos.2 Já o uso combinado debromocriptina e levodopa, na fase inicial da doença, nãodemonstrou benefícios em comparação à levodopa isolada.3A bromocriptina foi aprovada pela FDA para melhora do controleglicêmico no DM tipo II e foi lançada nos EUA em uma apresentaçãode comprimido de liberação lenta.4INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaDM tipo II.4Prolactinoma.5Evidências INCOMPLETAS de eficáciaSNM.Doença de Parkinson (em monoterapia nos estágios iniciais2,3 eassociada à levodopa nas fases mais tardias).6Obs.: Na endocrinologia, é usada para controle de estadoshiperprolactinêmicos na infertilidade, amenorreia e hipogonadismomasculino. Em obstetrícia, como alternativa para interrupção doaleitamento.CONTRAINDICAÇÕESAbsolutasReação alérgica ao fármaco.Hipertensão não controlada.Coronariopatia grave.Doença vascular periférica grave.RelativasPsicose.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Cefaleia, fadiga, hipotensão postural, náusea, vômito.Menos comuns: Anorexia, ansiedade, boca seca, constipaçãointestinal, convulsões, depressão, diarreia, dor epigástrica, fibrosedas valvas cardíacas, pesadelos, psicose, SNM (na retirada abruptado fármaco), sonolência diurna incontrolável, tontura.INTOXICAÇÃOSintomasPodem ocorrer fraqueza, hipotensão, náusea, vômito, diarreia,confusão mental, agitação, alucinação, tontura e perda daconsciência.ManejoIndução de vômito, lavagem gástrica ou uso de carvão ativado.A hipotensão e o equilíbrio hídrico devem ser controlados.POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZDados de mais de mil gestações nas quais a bromocriptina foiutilizada mostram que a incidência de malformações foi semelhanteà da população em geral. Categoria B da FDA.LACTAÇÃOA bromocriptina bloqueia a produção de prolactina; assim, seu usoinibe a produção de leite e, consequentemente, a lactação.CRIANÇASA segurança e a eficácia da bromocriptina em doentes pediátricosnão foram estabelecidas. Existem apenas dados isolados para autilização de bromocriptina referindo eficácia e segurança para ouso na acromegalia e em prolactinomas.IDOSOSOs idosos podem ser mais suscetíveis a desenvolver quadros dedelirium, entre outros efeitos colaterais, como hipotensão postural,náuseas e vômito. Nessas situações, iniciar com 1,25 mg/dia, e osajustes de dose devem ser ainda mais graduais.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICANão há orientações específicas quanto ao uso desse medicamentoem pacientes com insuficiência hepática. Recomenda-se diminuir adose e aumentar o intervalo entre elas.INSUFICIÊNCIA RENALDeve-se ter cuidado ao utilizar a bromocriptina em portadores de IRgrave.INSUFICIÊNCIA CARDÍACANão há orientações específicas.LABORATÓRIOExames prévios ao usoNão são necessários.Exames de acompanhamentoPode ocorrer elevação das concentrações sanguíneas da fosfatasealcalina.PRECAUÇÕES E DICAS1. A bromocriptina pode desencadear um quadro psicótico, comduração de 2 a 6 semanas após sua suspensão.2. Por ocasionar hipotensão postural, deve-se ter cuidado com amudança de decúbito, para prevenir quedas e fraturas(principalmente em idosos).3. Pode ocasionar náusea, vômito e dor epigástrica e,consequentemente, piorar um quadro de úlcera péptica, levando asangramento digestivo.4. Pode causar vasospasmo e predispor ao aparecimento de anginae IAM em pacientes com doença arterial coronariana preexistente.REFERÊNCIAS1. Cooper RJ, Bloom EF, Roth HR. The biochemical basis of neuropharmacology. NewYork: Oxford University Press; 1996.2. van Hilten J, Ramaker CC, Stowe R, Ives NJ. Bromocriptine versus levodopa in earlyParkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2007;2007(4):CD002258. PMID[17943771]3. van Hilten J, Ramaker CC, Stowe R, Ives NJ. Bromocriptine/levodopa combined versuslevodopa alone for early Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev.2007;2007(4):CD003634. PMID [17943795]4. Gaziano JM, Cincotta AH, O’Connor CM, Ezrokhi M, Rutty D, Ma ZJ, et al. Randomizedclinical trial of quick-release bromocriptine among patients with type 2 diabetes on overallsafety and cardiovascular outcomes. Diabetes Care. 2010;33(7):1503-8. PMID [20332352]5. Wang AT, Mullan RJ, Lane MA, Hazem A, Prasad C, Gathaiya NW, et al. Treatment ofhyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis. Cochrane Database SystRev. 2011;(12):CD003352. PMID [22161376]6. Lebrun-Frenay C, Borg M. Choosing the right dopamine agonist for patients withParkinson’s disease. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):209-14. PMID [12201621]BUPRENORFINAAPRESENTAÇÕES COMERCIAISNORPATCH (MUNDIPHARMA)Caixas com 2 ou 4 adesivos transdérmicos de 5 mg.Caixas com 2 ou 4 adesivos transdérmicos de 10 mg.Caixas com 2 ou 4 adesivos transdérmicos de 20 mg.RESTIVA (MUNDIPHARMA)Caixas com 2 ou 4 adesivos transdérmicos de 5 mg.Caixas com 2 ou 4 adesivos transdérmicos de 10 mg.Caixas com 2 ou 4 adesivos transdérmicos de 20 mg.TRANSTEC (GRUNENTHAL)Caixas com 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24 ou 30 adesivos transdérmicosde 20 mg.Caixas com 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24 ou 30 adesivos transdérmicosde 30 mg.Caixas com 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24 ou 30 adesivos transdérmicosde 40 mg.MODO DE USARFora do Brasil, existem diversas apresentações comerciais dabuprenorfina, como comprimidos sublinguais (isolado ou emcombinação com a naloxona), filme bucal, adesivos transdérmicos eampolas para uso IV ou IM. No Brasil, apenas os adesivostransdérmicos estão disponíveis, e será descrita a utilização maisdetalhada dessa apresentação.O uso transdérmico de buprenorfina é mais bem tolerado do que ouso sublingual e é efetivo no manejo de dor lombar, osteoartrite eoutras formas de dor crônica. De todas as vias de uso, é a que temmenor risco de abuso. É importante ressaltar que os opioides nãosão a primeira linha de tratamento para dor crônica e só devem serutilizados quando os benefícios superam os riscos do tratamento.1A buprenorfina transdérmica é uma formulação utilizadaprincipalmente no tratamento de diversos quadros dolorosos comintensidades de moderada a grave e/ou refratários a outros tipos demedicamentos. A formulação transdérmica apresenta aconveniência de ser administrada semanalmente e é útil sobretudopara pacientes com dificuldades de deglutição ou com alteraçõesgastrintestinais. A buprenorfina não é indicada no tratamento da doraguda.O adesivo deve ser aplicado na pele intacta, sem pelos ou quasesem pelos (se preciso, os pelos devem ser cortados com tesoura,não depilados). O local pode ser na parte externa superior do braço,na região superior do tórax ou das costas ou no lado do tórax. Olocal deve ser alternado e repetido em intervalos de pelo menos 3Psicofármacos: consulta rápida, dando continuidade auma trajetória de sucesso iniciada há 26 anos, longevidadealcançada por poucas obras em nosso mercado editorial, tendo setornado presença obrigatória nos consultórios médicos e dosprofissionais da saúde em geral.Esta edição contou com a participação dos coorganizadoresCarolina Benedetto Gallois — que já participou da 5a edição — eIves Cavalcante Passos, dois colegas psiquiatras jovens, dereconhecida competência, meus ex-alunos e meus amigos, com osquais pude compartilhar as tarefas de coordenação e de revisãotécnica dos textos. Impossível levar adiante a condução deste livrosem essa ajuda para as inúmeras tarefas envolvidas na elaboraçãode uma nova edição. Ives assumiu o lugar do Luciano Isolan que,em razão de seus novos compromissos profissionais, optou por nãoparticipar como coorganizador da presente edição, a quemagradeço imensamente a participação na edição anterior.Com a colaboração de 120 coautores foi possível fazer uma revisãocompleta, minuciosa, com a atualização de todos os textos, mesmoos mais antigos, aqueles que já constavam na 1ª edição, publicadaem 1997, além da inclusão de novos conteúdos. Dessa forma, estaedição mantém as principais características das anteriores:orientada para a prática clínica com acesso rápido à informaçãoqualificada e cientificamente embasada, contemplando asatualizações do texto revisado da 5ª edição do Manual diagnóstico eestatístico de transtornos mentais (DSM-5-TR).Dois tópicos mereceram atenção especial dos revisores e foramsubstancialmente reescritos: as indicações e as apresentaçõescomerciais. As indicações foram revistas e atualizadas com base emensaios clínicos e metanálises publicadas desde a última edição,lançada em 2015. Como o leitor poderá observar, algumas dasindicações, cujas evidências de eficácia eram consideradasincompletas naquela ocasião, passaram a constar na lista dasindicações com evidências consistentes de eficácia, enquantooutras não tiveram essa confirmação, sendo, em alguns casos,excluídas.As apresentações comerciais foram totalmente revisadas eatualizadas em razão das inúmeras mudanças ocorridas nomercado: o lançamento de diversos genéricos e similares e denovas apresentações e dosagens. Assim, o leitor terá acesso ainformações sobre todas as apresentações disponíveis, de marca,similares e genéricos. Para essa tarefa contamos com a inestimávelajuda do farmacêutico Felipe Mainka.Além disso, foram incluídas informações sobre os seguintesmedicamentos: blonanserina, brexpiprazol, canabidiol, cariprazina,deutetrabenazina, dexmedetomidina, dextrometorfano + bupropiona,escetamina, flibanserina, lumateperona, metilfolato (L),pimavanserina, prazosina e viloxina. Também foram excluídosmedicamentos não mais disponíveis no mercado ou que, por váriasrazões, deixaram de ser prescritos. São eles: d-cicloserina,desipramina, flupentixol, hipérico, iloperidona, levomilnaciprano,maprotilina, nalmefeno, oxibato de sódio, pipotiazina, reboxetina,tiotixeno, triptofano, valnoctamida, zaleprom e zonisamida.As diretrizes e os algoritmos foram inteiramente revisados eatualizados. Como novidade desta edição, o leitor encontraráalgumas diretrizes novas para a abordagem e o tratamento deTranstornos alimentares, Agitação psicomotora e para o risco deSuicídio.A interrupção do uso de um psicofármaco ou a sua substituição porum outro medicamento é uma situação com a qual os profissionaisse deparam diariamente. Essa situação por si só é complexa,envolve riscos e exige cuidados especiais. Assim, para abordarquais os problemas mais comuns na suspensão ou na troca demedicamentos, quais os riscos e como fazê-lo de forma segura, foiincluída a diretriz Desprescrição de psicofármacos.A prescrição se torna uma tarefa ainda mais complexa quando opaciente usa vários medicamentos ao mesmo tempo, muito comumna prática clínica atual. Podem ainda estar presentes outrosproblemas médicos (diabetes, hipertensão, problemas cardíacos,etc.) com implicações práticas importantes para o uso depsicofármacos. Ou então é uma paciente que está grávida,pacientes com problemas renais, hepáticos ou cardíacos, ou se tratade criança ou idoso; ou seja, pacientes com condições específicasque devem ser levadas em consideração. Para essas populações,cada medicamento passa a trazer considerações específicas.As seções Efeitos colaterais e seu manejo e Psico fármacos emdoenças e problemas físicos foram inteiramente revisadas eatualizadas. Esta última seção, inclusive, teve seus conteúdosreorganizados por áreas/especialidades. Da mesma forma, a seçãoInterações medicamentosas foi revisada, atualizada e ampliada coma inclusão de novas interações.Além de todas as atualizações e novidades mencionadas, foramacrescentadas 113 imagens de produtos de marca, genéricos esimilares, recurso que tem se revelado de grande ajuda no momentoda prescrição e orientação do paciente.Os organizadores agradecem ao maravilhoso grupo de autores que,desde o primeiro momento, nos surpreenderam com seuentusiasmo em participar da elaboração da nova edição, peloempenho, pela responsabilidade e pela dedicação com querealizaram suas tarefas.Nossos agradecimentos a Adriane Kiperman, Diretora do Grupo A,pelo apoio irrestrito desde o primeiro momento em quemanifestamos o desejo de elaborar uma nova edição doPsicofármacos, colocando de imediato os organizadores em contatocom a equipe editorial da Artmed — Mirian Raquel Fachinetto eMichele Petró Kuhn —, que foram incansáveis e extremamentecompetentes, em especial na interação com os autores e no apoiologístico, crucial para a coordenação e o sucesso de tarefa tãocomplexa. Um agradecimento também a toda equipe deprofissionais do editorial da Artmed que trabalhou nos bastidores,elaborou um projeto editorial que selecionou uma fonte que permitea leitura confortável, com cuidado para com o tamanho do livro e aestética. Responsáveis pela revisão final dos textos e pelaeditoração, os profissionais envolvidos conseguiram criar uma obrade elevada qualidade técnica editorial e de um visual atraente, quechama a atenção em qualquer estante de livros.ARISTIDES VOLPATO CORDIOLICAROLINA BENEDETTO GALLOISIVES CAVALCANTE PASSOSLISTA DE SIGLAS5HT Recepsinceridade e aberturaina5-HTP 5-hidroxi-L-triptofanoß-hCG Gonadotrofina coriônica humana subunidade betaAAS Ácido acetilsalicílicoAC-279 Metabólito ativo N-desmetiladoACh AcetilcolinaACOs Anticoncepcionais oraisACT Terapia de aceitação e compromissoACTH Hormônio adrenocorticotróficoADs AntidepressivosADJ AdjuvanteADH Hormônio antidiuréticoADTs Antidepressivos tricíclicosAids Síndrome da imunodeficiência adquiridaAines Anti-inflamatórios não esteroidesAIT Acidente isquêmico transitórioALA Ácido alfalinoleicoALT Alanina transaminaseAMPA α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxasol-4- -ácido propiônicoAMPc Monofosfato de adenosina cíclicoAN Anorexia nervosaAnvisa Agência Nacional de Vigilância SanitáriaAOS Apneia obstrutiva do sonoAP AntipsicóticoAPA Antipsicótico atípicoAPM Agitação psicomotoraAPPGs Antipsicóticos de primeira geraçãoAPSGs Antipsicóticos de segunda geraçãoAPT Antipsicótico típicoAR Artrite reumatoideARDSN Antagonista de receptores de dopamina, serotonina e noradrenalinaARN Agonista de receptores de noradrenalinaASA American Society of AnesthesiologistsAST Aspartato transaminaseASRS Adult Self-Report ScaleAUC Área sob a curvaAV AtrioventricularAVC Acidente vascular cerebralAVP Ácido valproicoAZT ZidovudinaB9 Folato, ácido fólicoBARS Behavioral Activity Rating ScaleBDNF Fator neurotrófico derivado do cérebrobpm Batimentos por minutoBH4 Cofator enzimático tetra-hidrobiopterinaBN Bulimia nervosaBPRS Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (Brief Psychiatric Rating Scale)BRAs Bloqueadores do recetor da angiotensina IIBUN Nitrogênio ureico sanguíneo (blood urea nitrogen)BZDs Benzodiazepínicossemanas. A pele deve ser limpa apenas com água e deve estarseca antes da colocação do adesivo. O adesivo deve ser utilizadopor 7 dias e aplicado imediatamente após a abertura do sachê. Naaplicação, o adesivo deve ser pressionado firmemente no local coma palma da mão durante cerca de 30 segundos, certificando-se deque o contato é completo, especialmente ao redor das bordas. Seas bordas do adesivo começarem a se soltar, devem ser grudadascom fita adesiva adequada para pele.2TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOO estado de equilíbrio para o uso transdérmico de buprenorfinaocorre em 72 horas. A titulação da dose deve ser feita a cada 3 a 7dias de uso do adesivo de uma determinada dose.VARIAÇÃO USUAL DA DOSEA dose inicial é de 5 mg para tratamento da dor crônica refratária amedicamentos não opioides. No início do tratamento, o pacientepode necessitar de outros analgésicos de curta duração até que seobtenha a analgesia adequada com a buprenorfina. A dose deve sermodificada de acordo com a resposta e a tolerabilidade do paciente.É permitida a aplicação de no máximo 2 adesivos transdérmicos emdiferentes locais do corpo para se alcançar a dose desejada.3 Adose máxima recomendada é de adesivos de 20 mg devido ao riscode aumento do intervalo QT com doses maiores.MODO DE SUSPENDERApós a retirada do adesivo, as concentrações séricas diminuemgradativamente. Antes de inserir outro opioide, deve-se aguardar aomenos 24 horas devido ao risco de intoxicação.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAA buprenorfina é um opioide e atua como um agonista parcial doreceptor opioide mu (ROM), um antagonista fraco do receptoropioide kappa (ROK) e tem atividade agonista no receptor ORL-1,que auxilia no efeito analgésico e reduz efeitos adversos, como aconstipação. Em comparação aos opioides que são fortes agonistasdo ROM, produz analgesia com menos risco de efeitos graves comodepressão respiratória e dependência. Apesar de ser um agonistaparcial, tem alta afinidade pelo ROM, ou seja, é capaz de deslocaroutros opioides com menor afinidade (oxicodona, metadona,heroína) sem ativar o receptor na mesma intensidade. Assim, emdependentes de opioides agonistas fortes com baixa afinidade, oinício de buprenorfina pode precipitar síndrome de abstinênciaaguda, devendo ser feito apenas quando o paciente estiver comsintomas leves de abstinência.2FARMACOCINÉTICAHá grande variabilidade de absorção de um indivíduo para outro,mas na mesma pessoa a variabilidade é baixa. A buprenorfina tembaixa biodisponibilidade pela VO, alta pelas vias IV e SC, masmenor pelas sublingual e bucal. A meia-vida de eliminação é de 37horas. A maior parte do fármaco é excretada nas fezes (70%), e orestante, na urina. Sofre metabolização hepática pela CYP, gerandoo metabólito ativo norbuprenorfina. A norbuprenorfina não tem efeitoanalgésico, mas é responsável pelos efeitos de depressãorespiratória e constipação associados à buprenorfina.4 Demonstrabaixa cinética de dissociação, que contribui para sua longa duraçãode ação e pelo uso menos frequente. A buprenorfina é altamentelipofílica e extensamente distribuída, ultrapassando rapidamente abarreira hematencefálica, bem como a placenta e o leite materno.Tem ligação proteica de cerca de 96%, primariamente  e β-globulina.5A buprenorfina é utilizada para tratar o TUO, tanto no tratamento daabstinência quanto no de manutenção. Em uma metanálise paraavaliação de retenção no tratamento para dependência de opioides,a buprenorfina foi mais efetiva do que a naltrexona (RC = 1,4 [1,1-1,8]) e o placebo (RC = 2,2 [1,8-2,7]), mas inferior à metadona (RC= 1,2 [1,1-1,4]).6 O manejo da dependência de opioides combuprenorfina pode ser dividido em três fases: indução, estabilizaçãoe manutenção.5 A indicação principal do adesivo de buprenorfina épara o tratamento da dor crônica. Entretanto, como é a únicaapresentação disponível no Brasil, em algumas situações se usa notratamento do TUO, sobretudo quando há intolerância oucontraindicação ao uso da metadona.No tratamento da dor crônica, a metanálise que avaliou o efeito dabuprenorfina mostrou que o efeito é maior nos pacientes semcomorbidade com TUO (redução da dor –2,19 [–2,88; –1,51]) do quenos pacientes com comorbidades e TUO7INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaTratamento do TUO.6,8Tratamento de dor crônica e aguda.3,4Obs.: O adesivo transdérmico é aprovado apenas para o tratamentoda dor crônica (não como primeira opção). As demais indicações sereferem às outras apresentações de buprenorfina não disponíveisno Brasil.CONTRAINDICAÇÕESHipersensibilidade conhecida à buprenorfina.Problemas respiratórios graves.Uso concomitante de IMAOs.Comprometimento hepático grave.Íleo paralítico.Alcoolismo vigente.REAÇÕES ADVERSASMais comuns (ao adesivo): Cefaleia, constipação, náusea, prurido(local de aplicação), sonolência, tontura.Menos comuns: Anorexia, ansiedade, depressão, diarreia, sudorese,tremor.INTOXICAÇÃOSintomasO risco de overdose por buprenorfina é pequeno, mas aumentaquando usada em conjunto com álcool ou outros depressores doSNC. Os sintomas são de depressão do SNC, mas o sintomaprincipal que requer intervenção é a depressão respiratória, quepode levar à parada respiratória e à morte.ManejoInstituir medidas de suporte geral ao paciente, incluindomonitoramento rigoroso das funções respiratória e cardíaca.Em casos graves, pode ser utilizada a naloxona (antagonistaopioide).POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZO tratamento da dependência de opioides durante a gravidezdiminui eventos adversos. A metadona e a buprenorfina são ostratamentos de escolha, mas os riscos e benefícios devem seravaliados em cada paciente. A buprenorfina gera síndrome deabstinência mais leve no neonato. Os poucos dados disponíveis atéo momento sugerem que não há efeitos deletérios do uso debuprenorfina durante a gestação. Categoria C da FDA.9LACTAÇÃOA buprenorfina é excretada no leite materno e deve ser evitadadurante a amamentação, mas as concentrações são baixas.Todavia, em situações especiais, quando os benefícios superam osriscos, ela pode ser utilizada.CRIANÇASA segurança para uso antes dos 18 anos não foi devidamenteestabelecida. O uso transdérmico tem sido testado para tratamentode dor decorrente de câncer em crianças, com bons resultados.10IDOSOSO adesivo transdérmico pode ser utilizado em idosos e nãonecessita de ajuste de doses.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICAComo a buprenorfina sofre metabolismo no fígado, os efeitoscolaterais podem ser maiores em pacientes com função hepáticadiminuída ou que estejam tomando medicamentos que inibem aCYP3A4. Evitar o uso de adesivo nessa população e optar pormedicações que possam ser mais flexíveis no ajuste de dose.INSUFICIÊNCIA RENALUsar com cuidado, mas não é necessário ajuste de dose empacientes com diminuição da função renal.INSUFICIÊNCIA CARDÍACADoses altas de buprenorfina podem aumentar o intervalo QT, masela é mais segura do que a metadona. Pode causar hipotensão, porisso deve ser usada com cautela em pacientes com doençacardiovascular.LABORATÓRIOExames prévios ao usoTransaminases hepáticas para ter o basal do paciente antes doinício da medicação.Exames de acompanhamentoAlterações hepáticas podem ocorrer, desde elevação discreta dastransaminases até insuficiência. Nos casos mais graves, em geral,há problemas hepáticos prévios, como hepatite B ou C ou uso deoutras substâncias hepatotóxicas. Deve-se realizar monitoramentohepático periódico durante o uso de buprenorfina.PRECAUÇÕES E DICAS1. Depressão respiratória grave com morte foi relatada com o usoinjetável concomitante de BZDs, álcool e opioides.2. A administração crônica pode induzir dependência do fármaco.3. Evitar saunas, calor local e exposição ao calor intenso quando emuso do adesivo, pois há aumento da absorção da buprenorfina.4. Os pacientes devem ser informados sobre a possibilidade de abuprenorfina alterar as habilidades físicas e mentaispara arealização de atividades perigosas, como dirigir ou operarmáquinas.5. Assim como outros analgésicos opioides, a buprenorfina podeaumentar a pressão do LCS e deve ser utilizada com cautela empacientes com traumatismo craniencefálico ou em outrassituações em que a pressão intracraniana possa estar aumentada.6. Usar com cautela em pacientes com doença respiratória,pacientes obesos mórbidos, com história de convulsões edistúrbios de tireoide.REFERÊNCIAS1. Dalal S, Chitneni A, Berger AA, Orhurhu V, Dar B, Kramer B, et al. Buprenorphine forchronic pain: a safer alternative to traditional opioids. Health Psychol Res.2021;9(1):27241. PMID [34746493]2. Restiva® [Bula de medicamento] [Internet]. São Paulo: Mundipharma Brasil ProdutosMédicos e Farmacêuticos; 2021 [capturado em 16 ago 2022]. Disponível em: https://br.mundipharma.com/sites/mundi-pharma-brazil/files/mundipharma/productos/restiva_pi_patient.pdf.3. Plosker GL, Lyseng-Williamson KA. Buprenorphine 5, 10 and 20 μg/h transdermal patch:a guide to its use in chronic non-malignant pain. CNS Drugs 2012;26(4):367-73. Pmid[22369187]4. Davis MP, Pasternak G, Behm B. Treating chronic pain: an overview of clinical studiescentered on the buprenorphine option. Drugs. 2018;78(12):1211-28. PMID [30051169]5. Dankiewicz EH, Haddox JD. Clarification on transdermal buprenorphine. J Pain PalliatCare Pharmacother. 2014;28(4):415-6. PMID [25348227]6. Lim J, Farhat I, Douros A, Panagiotoglou D. Relative effectiveness of medications foropioid-related disorders: a systematic review and network meta-analysis of randomizedcontrolled trials. PLoS One. 2022;17(3):e0266142. PMID [35358261]7. Lazaridou A, Paschali M, Edwards RR, Gilligan C. Is buprenorphine effective for chronicpain? A systematic review and meta-analysis. Pain Med. 2020;21(12):3691-9. PMID[32330264]https://br.mundipharma.com/sites/mundi-pharma-brazil/files/mundipharma/productos/restiva_pi_patient.pdf8. Schuckit MA. Treatment of opioid-use disorders. N Engl J Med. 2016;375(4):357-68.PMID [27464203]9. Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Clinical guidance fortreating pregnant and parenting women with opioid use disorder and their infants.Rockville: SAMHSA; 2018.10. Attinà G, Romano A, Triarico S, Mastrangelo S, Maurizi P, Ruggiero A. Transdermalbuprenorphine for pain management in children. Drugs Context. 2021;10:2021-6-1. PMID[34567202]BUPROPIONAAPRESENTAÇÕES COMERCIAISALPES (SUPERA)Caixas com 12, 30 ou 60 comprimidos revestidos de liberaçãolenta de 150 mg.ALPES XL (SUPERA)Caixas com 7, 30, 60 ou 90 comprimidos revestidos de liberaçãoprolongada de 150 mg.Caixas com 7, 30, 60 ou 90 comprimidos revestidos de liberaçãoprolongada de 300 mg.BUENE (CRISTÁLIA)Caixas com 12, 30 ou 60 comprimidos revestidos de liberaçãolenta de 150 mg.BUP (EUROFARMA)Caixas com 12, 30 ou 60 comprimidos revestidos de liberaçãolenta de 150 mg.BUP XL (EUROFARMA)Caixas com 7, 30, 60 ou 90 comprimidos revestidos de liberaçãoprolongada de 150 mg.Caixas com 7, 30, 60 ou 90 comprimidos revestidos de liberaçãoprolongada de 300 mg.BUPIUM (EMS)Caixas com 10, 12, 15, 30, 60, 100* ou 200* comprimidosrevestidos de liberação lenta de 150 mg.BUPIUM XL (EMS)Caixas com 10, 20, 30, 60, 90, 100* ou 150* comprimidosrevestidos de liberação prolongada de 150 mg.Caixas com 10, 20, 30, 60, 90, 100* ou 150* comprimidosrevestidos de liberação prolongada de 300 mg.CLORIDRATO DE BUPROPIONA (EMS, GERMED, NOVAQUÍMICA)Caixas com 10, 12, 15, 30, 60, 100* ou 200* comprimidosrevestidos de liberação prolongada de 150 mg.CLORIDRATO DE BUPROPIONA (EUROFARMA)Caixas com 12, 30 ou 60 comprimidos revestidos de liberaçãolenta de 150 mg.CLORIDRATO DE BUPROPIONA (UNIÃO QUÍMICA)Caixas com 30 ou 60 comprimidos revestidos de liberaçãoprolongada de 150 mg.CONTRAVE (MERCK)Caixas com 120 comprimidos revestidos de liberação prolongadade bupropiona 90 mg + naltrexona 8 mg.DERADOP (NOVA QUÍMICA)Caixas com 10, 20, 30, 60, 90, 100* ou 150* comprimidosrevestidos de liberação prolongada de 150 mg.Caixas com 10, 20, 30, 60, 90, 100* ou 150* comprimidosrevestidos de liberação prolongada de 300 mg.EUTYMIA XL (GERMED)Caixas com 10, 20, 30, 60, 90, 100* ou 150* comprimidosrevestidos de liberação prolongada de 150 mg.Caixas com 10, 20, 30, 60, 90, 100* ou 150* comprimidosrevestidos de liberação prolongada de 300 mg.NORADOP (NOVA QUÍMICA)Caixas com 10, 12, 15, 30, 60, 100* ou 200* comprimidosrevestidos de liberação prolongada de 150 mg.SETH (UNIÃO QUÍMICA)Caixas com 30 ou 60 comprimidos revestidos de liberaçãoprolongada de 150 mg.WELLBUTRIN (GLAXOSMITHKLINE)Caixas com 7, 30, 60 ou 90 comprimidos revestidos de liberaçãoprolongada de 150 mg.ZETRON (LIBBS)Caixas com 10, 30 ou 60 comprimidos revestidos de liberaçãogradual de 150 mg.Caixas com 10, 30 ou 60 comprimidos revestidos de liberaçãoprolongada de 300 mg.ZIETY (PRATI DONADUZZI)Caixas com 15, 30, 60, 300*, 600* ou 900* comprimidos revestidosde liberação prolongada de 150 mg.*Embalagem hospitalar.MODO DE USAROs comprimidos de bupropiona de liberação lenta e prolongada (SRe XL) devem ser ingeridos inteiros (não devem ser divididos,esmagados ou mastigados). A bupropiona de liberação prolongada(XL) deve ser administrada pela manhã. Pode ser ingerida com ousem alimentos.TDM: a dose inicial de bupropiona XL recomendada é 150 mg, 1vez ao dia, pela manhã. Após 4 dias nessa dosagem, pode seraumentada para a dose-alvo de 300 mg, 1 vez ao dia, pelamanhã. Se após 4 a 6 semanas não houver resposta significativa,a dose pode ser aumentada até o máximo de 450 mg/dia.Transtorno depressivo com padrão sazonal: a dose inicial debupropiona XL recomendada é de 150 mg, 1 vez ao dia. Após 7dias, a dose pode ser aumentada para a dose-alvo de 300 mg, 1vez ao dia, pela manhã. Doses acima de 300 mg não foramavaliadas. É sugerido iniciar o uso no outono, antes do surgimentodos sintomas depressivos, e continuar o tratamento até o fim doinverno. No entanto, variações individuais devem serconsideradas.Adição à nicotina: a dose inicial de bupropiona SR é 150 mg/dia, 1vez ao dia. Depois de pelo menos 3 dias, aumentar para 150 mg,2 vezes ao dia (dose máxima: 300 mg/dia). As doses devem serseparadas por pelo menos 8 horas; a última dose deve seradministrada o mais tardar às 18 horas. Iniciar o tratamento 7 a 14dias antes de parar de fumar. Deve consistir em um tratamentoúnico por 7 a 12 semanas.TDAH (bupropiona SR ou XL): iniciar com 150 mg, 1 vez ao dia.Após 7 dias, a dose pode ser aumentada para 300 mg (dosemáxima: 450 mg/dia). Se utilizar a bupropiona SR, separar asdoses em pelo menos 8 horas; a última dose deve ser ingerida omais tardar às 18 horas.Obesidade (em associação com naltrexona):Semana 1: 8 mg/90 mg pela manhã.Semana 2: aumentar para 8 mg/90 mg, 2 vezes ao dia.Semana 3: aumentar para 16 mg/180 mg, pela manhã, e 8mg/90 mg à noite.Semana 4: aumentar para 16 mg/180 mg, 2 vezes ao dia (dosemáxima recomendada).Descontinuar se não for atingida perda de no mínimo 5% do pesodepois de 12 semanas com 16 mg/180 mg, 2 vezes ao dia. Pode seringerida com alimentos, porém deve-se evitar refeições ricas emgordura.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOO início das ações terapêuticas costuma ocorrer após 2 a 4semanas.VARIAÇÃO USUAL DA DOSEBupropiona SR: 200 a 450 mg, em 2 doses.Bupropiona XL: 150 a 450 mg, 1 vez ao dia (dose única máximade 450 mg).Hidrobrometo de bupropiona: 174 a 522 mg, 1 vez ao dia (doseúnica máxima de 522 mg).TDM (SR e XL):Bupropiona SR: 200 a 400 mg/dia (em 2 doses). Dose máxima:400 mg/dia.Bupropiona XL: 150 a 450 mg/dia (1 vez ao dia). Dose máxima:450 mg/dia.Hidrobrometo de bupropiona, dose inicial de 174 mg, 1 vez aodia, pela manhã; pode ser aumentada até 522 mg administradoscomo dose única.Transtorno depressivo com padrão sazonal (bupropiona XL): dose-alvo e dose máxima de 300 mg/dia durante 4 a 6 meses por ano.Adição à nicotina(bupropiona SR): dose-alvo de 300 mg/dia (150mg, 2 vezes ao dia).TDAH (bupropiona SR e XL): dose-alvo de 300 mg/dia (máximo de450 mg/dia).Transtorno do interesse/excitação sexual feminino: foi efetivaapenas na dose de 300 mg/dia.Obesidade: naltrexona 16 mg/bupropiona 180 mg, 2 vezes ao dia.MODO DE SUSPENDERÉ prudente suspender gradualmente para evitar efeitos de retirada,mas tolerância, dependência ou reações de retirada não estão bemdocumentadas.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAA bupropiona é um AD pertencente ao grupo das aminocetonas queage como um inibidor não seletivo dos transportadores da dopaminae da noradrenalina, inibindo a recaptação dessesneurotransmissores (IRND). Conta com metabólitos ativos, e seumetabólito ativo principal, a hidroxibupropiona, tem meia-vida de 20a 27 horas. Alguns estudos sugerem uma ação antagonista nosreceptores nACh, o que pode colaborar para sua ação notratamento do tabagismo. Praticamente não tem ação sobre arecaptação da serotonina, apresentando efeitos sobre os sistemasde busca de novidade, gratificação ou prazer, em contrapartida aosISRSs, que apresentam atuações mais notáveis sobre oscomportamentos de inibição mediados pela rafe.1Estudos pré-clínicos e observações empíricas sugerem quesintomas como retardo psicomotor, anedonia, hipersonia,pensamento lento, desatenção, pseudodemência e “fissura” sejamsecundários à deficiência de dopamina. Tais sintomas parecemresponder ao uso de bupropiona.A bupropiona não tem efeitos sobre os receptores serotonérgicos,muscarínicos, histaminérgicos e α-adrenérgicos.FARMACOCINÉTICAA bupropiona é uma fenilaminocetona monocíclica, com estruturasemelhante à da anfetamina. É rapidamente absorvida no TGI (1,5hora), e o pico plasmático da forma IR é atingido em cerca de 3horas. Assim como esperado, as formulações SR, utilizadas em 2doses diárias, e XL, em uma dose diária, têm tempos de absorçãosuperiores (3 e 5 horas, respectivamente). Embora os tempos deabsorção sejam diferentes, as três formas são consideradasbioequivalentes.2 A absorção não sofre influência da ingestão dealimentos. Liga-se a proteínas plasmáticas em aproximadamente85%, e a meia-vida é de 21 horas em média, podendo variar de 8 a39 horas. Seis horas depois da administração, as concentraçõesplasmáticas são de apenas 30% da concentração no pico. Suametabolização é predominantemente hepática, pela isoenzimaCYP2B6, e potenciais interações com outros fármacosmetabolizados pela isoenzima CYP2B6, como a nortriptilina, devemser consideradas. Além disso, a bupropiona inibe moderadamente aisoenzima CYP2D6, reduzindo a depuração dos agentesmetabolizados por essa enzima. A bupropiona tem metabólitos queparecem ser ativos (com efeitos do tipo anfetamina) e responsáveispor ação clínica; no entanto, a contribuição de cada um na respostaterapêutica ainda não é clara. Como os metabólitos têm meia-vidamaior do que a própria bupropiona, após várias doses, aconcentração plasmática é maior. Seu perfil de interações comoutras substâncias é relativamente favorável.1,3 A bupropiona atingeo estado de equilíbrio em 5 dias, e seus metabólitos, em 10 dias (emmédia 8 dias). Apresenta ampla distribuição nos tecidos. Aeliminação do fármaco e de seus metabólitos ocorre em 87% pelaurina e 10% pelas fezes.É normalmente bem tolerada, devido ao seu perfil de efeitoscolaterais. Raramente produz sedação e costuma causar pouca ounenhuma disfunção sexual.3 Concentra-se na saliva, produzindo umpouco de secura na boca. Raramente desencadeia “fissura” pordoces, como os ADTs, e ganho de peso. Parece ser mais comumque gere uma leve diminuição do apetite do que o aumento.A eficácia da bupropiona para depressão em adultos está bemestabelecida4 em suas três apresentações principais. No entanto,como a bupropiona XL parece ser bioequivalente às apresentaçõesde liberação imediata e SR e permite apenas uma dose diária,otimizando a tolerabilidade e a adesão, tem sido a opção depreferência. O tratamento da depressão por até 1 ano mostroureduzir a taxa de recaída. Na apresentação XL, demonstrou serefetiva na prevenção de novos episódios de transtorno depressivocom padrão sazonal.5A bupropiona é um dos ADs recomendados por especialistas para adepressão bipolar.Além de eficaz no tratamento da depressão, a bupropiona revelou-se mais efetiva do que o placebo para auxiliar na cessação dotabagismo.6 Recentemente também se mostrou efetiva para otratamento do tabagismo em pacientes com transtornos do espectroda esquizofrenia.7No tratamento do TDAH, é considerada uma opção de segundalinha, depois do metilfenidato e da lisdexanfetamina,8 mas pode seruma opção interessante para pacientes com potencial de abuso deestimulantes e em pacientes que tiverem depressão comocomorbidade. Em doses de 300 mg/dia, mostrou-se efetiva para otratamento do transtorno do interesse/excitação sexual feminino.9No entanto, é importante informar que outra metanálise10 encontrouforte influência do efeito placebo no tratamento desse transtorno,sugerindo cautela para essa indicação. Também na dose de 300mg/dia, há estudos11 mostrando eficácia para o tratamento dedisfunção sexual induzida por ISRSs.Há estudos clínicos randomizados demonstrando eficácia dabupropiona na fadiga relacionada ao câncer,12 e algumas evidênciasmenos robustas para fadiga relacionada a outras doenças clínicas.Recente metanálise demonstrou que a bupropiona, na combinaçãocom a naltrexona, apresentou maior eficácia na perda de peso emcomparação com placebo, e tem evidência de eficácia paratratamento da obesidade.13 Os estudos também destacam ocuidado necessário com eventos adversos na descontinuação dofármaco. É indicado juntamente com dieta e exercícios físicos.13INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaTDM em adultos4 (bupropiona SR e XL).Prevenção de novos episódios de transtorno depressivo compadrão sazonal5 (bupropiona XL).Tabagismo em adultos6 (bupropiona SR).Tabagismo em pacientes com espectro da esquizofrenia.7TDAH8 (bupropiona SR e XL).Obesidade13 (em fármaco combinado com naltrexona).Evidências INCOMPLETAS de eficáciaTranstorno do interesse/excitação sexual feminino.9Paraefeitos sexuais secundários ao uso dos ISRSs.Episódios depressivos do TB.Fadiga relacionada ao câncer.12Fadiga devida a EM.Apatia devida a síndromes cerebrais orgânicas.Fadiga induzida pelos ISRSs.Prevenção de recaídas após cessação do tabagismo.Abstinência de cocaína em dependentes.Retirada da metanfetamina em dependentes.Síndrome das pernas inquietas.CONTRAINDICAÇÕESHipersensibilidade ao fármaco ou a qualquer componente de suaformulação.Bulimia e anorexia, devido ao maior risco de convulsões.Epilepsia.Traumatismo craniano.Pacientes em fase de descontinuação abrupta de álcool ousedativos (incluindo BZDs).Administração concomitante de IMAOs (fazer um washout de 2semanas do IMAO).Tumores cerebrais e outras síndromes cerebrais orgânicas.Uso concomitante de tioridazina.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Boca seca, cefaleia, dor de garganta, fadiga,inquietude, insônia, náusea, perda de peso, taquicardia, tremores,vertigem, visão borrada.Menos comuns: Acatisia, agitação, alopecia, alteração do paladar,alucinações visuais e auditivas, anemia, anorexia, ansiedade,arritmia cardíaca, artralgia, aumento do apetite, aumento dos níveisde prolactina, constipação intestinal, convulsões, delírios, delirium,diarreia, discinesia, dispepsia, dor abdominal, dor torácica, edema,enxaqueca, estomatite, euforia, faringite, febre, flatulência, fraqueza,gagueira, ganho de peso, hipertensão, hipomania, hiponatremia,hipotensão, ideação suicida, impotência, infecções da via aéreasuperior, insônia, irritabilidade, linfadenopatia, mialgia, mioclonia,noctúria, pancitopenia, parestesia, perda de memória,pseudoparkinsonismo, polaciúria, prurido, psicose, rash cutâneo,reação alérgica, retenção urinária, rubor, sedação, sialorreia,síncope, SJS, sonolência,sudorese, virada maníaca, visão borrada,vômito, zumbido.INTOXICAÇÃOSintomasForam descritas overdoses de bupropiona de até 30 g, com relatosde crises convulsivas em cerca de 1/3 dos casos. Como asconvulsões podem surgir várias horas após a overdose, sugere-seum tempo de observação mínimo de 24 horas. A maioria dospacientes, entretanto, não teve efeitos clinicamente significativosnem alterações de ECG ou EEG. Embora raros, já existem relatosde óbitos decorrentes de parada cardíaca e overdose debupropiona. Outros sintomas incluem ansiedade, pânico, agitação,confusão, sonolência, taquicardia sinusal, insuficiência respiratória,náusea e vômito, letargia, delirium e psicose.ManejoSe o indivíduo estiver inconsciente ou letárgico, deve-se realizarlavagem gástrica logo após a ingestão ou usar carvão ativado até12 horas depois.Devem ser adotadas também medidas para assegurar aventilação e a reposição de líquidos.Realizar EEG e ECG nas primeiras 48 horas.A diálise parece não oferecer benefícios, pois a difusão dabupropiona dos tecidos para o plasma é muito lenta.POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZAs decisões de prescrição durante a gravidez e a lactação sãoindividualizadas e envolvem considerações complexas de risco-benefício materno, fetal e infantil.A bupropiona atravessa a barreira placentária, e o custo-benefíciodeve ser ponderado, principalmente no primeiro trimestre, períodoem que foi associado à elevação do risco de defeitoscardiovasculares (embora o risco absoluto tenha sido baixo e umpossível fator de confusão com o tipo de indicação não possa serexcluído – uso de nicotina). Com os estudos realizados até omomento, tem risco inconclusivo para defeitos congênitos.14,15Embora sejam necessários mais estudos, a investigação até omomento sugere que a bupropiona pode ser uma opção detratamento para mulheres grávidas deprimidas que necessitam defarmacoterapia, particularmente quando também estão a tentarreduzir o uso de nicotina durante a gravidez.LACTAÇÃOSabe-se que alguma quantidade do medicamento é encontrada noleite materno, porém há pouca informação sobre o impacto dasubstância no bebê. O período pós-parto imediato é de alto riscopara quadros depressivos, sobretudo em mulheres com história deepisódios prévios, e sabe-se que a depressão não tratada na mãetem impacto importante no desenvolvimento do bebê.Com as informações até o momento, é sugerido ponderar osbenefícios do uso com os riscos de ser descontinuada durante alactação. Se o bebê ficar irritável ou sedado, pode ser indício de queou a amamentação ou a substância precisará ser descontinuada.CRIANÇASNos poucos estudos com bupropiona em crianças, o medicamentofoi superior ao placebo no tratamento do TDAH, mas seu TE foiinferior ao do metilfenidato.8 Até o momento, não demonstroueficácia em quadros depressivos em crianças.16Os ADs aumentaram o risco de pensamentos e comportamentossuicidas em crianças, adolescentes e jovens adultos (até 24 anos)em ensaios de curta duração. A segurança e a eficácia dabupropiona na população pediátrica não foram estabelecidas. Não éaprovada pela FDA para uso nessa população.Ao considerar o uso de bupropiona em crianças ou adolescentes,equilibrar os riscos potenciais com a necessidade clínica. Deve serevitada em pacientes com tiques e transtorno de Tourette, comunsem crianças com TDAH.IDOSOSNão foram observadas diferenças globais de segurança ou eficáciaentre idosos e indivíduos mais jovens. No entanto, como é maisprovável que os pacientes idosos tenham uma função renaldiminuída, e como seu metabolismo é mais lento, pode sernecessário considerar o uso de doses mais baixas.Os efeitos colaterais mais comuns foram insônia, inquietude eagitação, que melhoraram depois de 2 semanas ou com a reduçãoda dose.ADs demonstraram efeito de redução do risco de suicidalidade emadultos com mais de 65 anos.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICAA bupropiona é extensivamente metabolizada no fígado parametabólitos ativos, que são ainda mais metabolizados e excretadospelos rins.Em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave, a dosemáxima de bupropiona XL é de 150 mg, dia sim, dia não. Empacientes com insuficiência hepática leve, considerar reduzir a dosee/ou a frequência da dosagem.INSUFICIÊNCIA RENALA bupropiona é extensivamente metabolizada no fígado parametabólitos ativos, que são ainda mais metabolizados e excretadospelos rins. O risco de reações adversas pode ser maior em doentescom função renal prejudicada.Considerar diminuir a dose e/ou a frequência em pacientes cominsuficiência renal. Monitorar de perto as reações adversas quepossam indicar exposições elevadas de bupropiona ou de seusmetabólitos.INSUFICIÊNCIA CARDÍACAAs informações disponíveis são limitadas. Usar com cautela.LABORATÓRIOExames prévios ao uso e de acompanhamentoDosar creatinina em indivíduos com risco de alterações renais antesde iniciar o tratamento, e de forma periódica em idosos ou emindivíduos com doença renal. É recomendado também avaliar apressão arterial basal e periódica durante o tratamento.O valor clínico da determinação da dosagem plasmática ainda nãofoi estabelecido. Estudos demonstraram que pode haver umarelação curvilínea de resposta (similar à da nortriptilina). Entretanto,pacientes não responsivos apresentaram altos níveis de seusmetabólitos. Pode provocar resultados falso-positivos em testes deurina para anfetaminas. Em um estudo, foi observada uma pequenaredução transitória na contagem de leucócitos.PRECAUÇÕES E DICAS1. Deve-se evitar o uso de bupropiona em pacientes que tenhampredisposição a convulsões, tais como aqueles que apresentamanormalidades no EEG, traumatismos craniencefálicos ousíndromes cerebrais orgânicas, epiléticos, alcoolistas após asuspensão do álcool ou após a suspensão de BZDs. Deve-seevitar, ainda, o uso concomitante em relação a outras substânciasque reduzam o limiar convulsivo e a administração de dose únicaem pacientes predispostos a convulsões.2. A bupropiona deve ser evitada em pacientes com tumoresprolactino-dependentes, uma vez que seus efeitos dopaminérgicospodem causar aumento nos níveis séricos de prolactina.3. Em idosos, ter cautela com a associação com fluoxetina eparoxetina, que são metabolizadas pela CYP2D6, inibidafracamente pela bupropiona e por seu metabólito ativo, ahidroxibupropiona. A associação com fluoxetina também foi ligadaa convulsões e delirium em alguns relatos de caso.4. Hipertensos podem ter seus níveis pressóricos aumentados pelabupropiona.5. Como ocorre com todos os ADs, deve-se observar atentamente oRS, principalmente no início do tratamento e a cada aumento dedose. Em face do relato de casos fatais com a overdose,administrar com cuidado em pacientes suicidas (não prescrevermais do que uma caixa e deixar o medicamento com familiares).6. Dosagem maior que 450 mg/dia (400 mg/dia para a SR) aumentao risco de convulsões. Pacientes que não respondem às dosesmáximas devem descontinuar o uso ou obter os níveis sanguíneosde bupropiona e seu principal metabólito ativo, ahidroxibupropiona.7. Evitar a administração concomitante com IMAOs (fazer umwashout de 2 semanas do IMAO).8. Ter cuidado com o uso em pacientes com DP: quando utilizada emassociação a antiparkinsonianos, pode produzir discinesias,alucinações e confusão mental.9. Quando utilizada para depressão bipolar, costuma ser um agentede potencialização para estabilizadores de humor, lítio e/ouantipsicóticos atípicos.0. A formulação com sais de hidrobrometo, recentemente aprovadapela FDA, busca facilitar a alta dosagem para pacientes difíceis detratar, pois permite a administração de doses únicas decomprimidos de até 450 mg equivalentes ao sal de hidrocloreto debupropiona (comprimido de 522 mg), diferentemente deformulações de liberação controlada de hidrocloreto de bupropionapara as quais a dose maior em um único comprimido é de 300 mg.1. Como os sais do brometo têm propriedades anticonvulsivantes,ossais de hidrobrometo de bupropiona podem teoricamente reduzir orisco de convulsões, mas isso não foi comprovado.REFERÊNCIAS1. Jefferson JW, Pradko JF, Muir KT. Bupropion for major depressive disorder:Pharmacokinetic and formulation considerations. Clin Ther. 2005;27(11):1685-95. PMID[16368442]2. 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Patnode CD, Henderson JT, Coppola EL, Melnikow J, Durbin S, Thomas RG.Interventions for tobacco cessation in adults, including pregnant persons: updatedevidence report and systematic review for the US preventive services task force. JAMA.2021;325(3):280-98. PMID [33464342]7. Siskind DJ, Wu BT, Wong TT, Firth J, Kisely S. Pharmacological interventions for smokingcessation among people with schizophrenia spectrum disorders: a systematic review,meta-analysis, and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2020;7(9):762-74. PMID[32828166]8. Cortese S, Adamo N, Del Giovane C, Mohr-Jensen C, Hayes AJ, Carucci S. Comparativeefficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder inchildren, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis. LancetPsychiatry. 2018;5(9):727-38. PMID [30097390]9. Razali NA, Sidi H, Choy CL, Ross NAC, Baharudin A, Das S. The role of bupropion in thetreatment of women with sexual desire disorder: a systematic review and meta-analysis.Curr Neuropharmacol. 2022 Feb 22. Epub ahead of print. PMID [35193485]10. Weinberger JM, Houman J, Caron AT, Patel DN, Baskin AS, Ackerman AL, et al.Female sexual dysfunction and the placebo effect: a meta-analysis. Obstet Gynecol.2018;132(2):453-8. PMID [29995725]11. Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Strategiesfor managing sexual dysfunction induced by antidepressant medication. CochraneDatabase Syst Rev. 2013;(5):CD003382. PMID [23728643]12. Salehifar E, Azimi S, Janbabai G, Zaboli E, Hendouei N, Saghafi F, et al. Efficacy andsafety of bupropion in cancer-related fatigue, a randomized double blind placebocontrolled clinical trial. BMC Cancer. 2020;20(1):158. PMID [32106832]13. Shi Q, Wang Y, Hao Q, Vandvik PO, Guyatt G, Li J, et al. 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PMID [34029378]BUSPIRONAAPRESENTAÇÕES COMERCIAISANSITEC (LIBBS)Caixas com 8, 20, 60 ou 90 comprimidos de 5 mg.Caixas com 20, 60 ou 90 comprimidos de 10 mg.MODO DE USARA dose inicial de buspirona, para o tratamento da ansiedade, é de15 mg/dia, dividida em 3 tomadas de 5 mg. Duas doses diárias de7,5 mg parecem ser igualmente efetivas. A dose pode ser ajustadade acordo com o quadro do paciente, adicionando-se 5 mg a cada 2ou 3 dias. A biodisponibilidade da buspirona é maior quandoingerida com alimentos. Assim, recomenda-se que o paciente tomea medicação sempre da mesma forma, ou seja, sempre comalimentos ou sempre sem, para não haver flutuação daconcentração sérica durante o tratamento.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOO tempo de latência para início do efeito é de 1 a 2 semanas,algumas vezes com melhora significativa somente após 4 a 6semanas. Pacientes que usaram previamente BZDs respondempouco à buspirona, talvez por não sentirem de imediato os mesmosefeitos sedativos e relaxantes daqueles.1VARIAÇÃO USUAL DA DOSEEm geral, a dose média no TAG varia entre 30 e 40 mg/dia. A dosemáxima é de 60 mg/dia; entretanto, doses de até 90 mg já foramutilizadas. Em princípio, 2 doses diárias de 15 mg têm mesmo efeitono controle dos sintomas de ansiedade que 3 doses diárias de 10mg.MODO DE SUSPENDERA retirada da buspirona deve ser gradual.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAO mecanismo de ação da buspirona não é bem conhecido e envolvevários neurotransmissores. Embora apresente ação ansiolítica, nãoatua como os BZDs por meio do complexo GABA-canais de cloro enão apresenta efeitos hipnóticos, anticonvulsivantes e derelaxamento muscular.A buspirona é o protótipo do ansiolítico agonista parcial 5-HT1A.Tem alta afinidade serotonérgica, pré e pós-sináptica. Nosreceptores 5-HT1A pré-sinápticos (autorreceptores), age como sefosse um antagonista: sua ativação pela buspirona inibe a descargaserotonérgica do núcleo dorsal da rafe, diminuindo o turnover daserotonina. Nos receptores pós-sinápticos, atua como agonistaparcial. Acredita-se que, em razão da demora do início, a açãoansiolítica dos agonistas parciais 5-HT1A deva-se mais afenômenos de adaptação neuronal do que propriamente à ocupaçãoimediata de receptores, de forma semelhante ao que ocorre com osADs no tratamento da depressão.A buspirona tem fraca afinidade pelos receptores D2 e D3. Emestudos com animais, em doses elevadas, aumentou a atividadedopaminérgica na substância negra. Estimula a produção daprolactina, podendo causar irregularidades menstruais egalactorreia. Esse efeito é dose-dependente.Seu metabólito principal (1PP) atua nos receptores α2-adrenérgicos,aumentando as concentrações de noradrenalina, razão pela qualnão é eficaz no TP ou na síndrome de abstinência de BZDs.2 Nãopiora as habilidades motoras após administração aguda ou crônica.Interage pouco com depressores do SNC, como o álcool. Suainterrupção não causa síndrome de abstinência, nem dependência.Sua principal desvantagem em relação aos BZDs é a demora de 2semanas ou mais para o início de ação.O uso de buspirona não indica tolerância cruzada com os BZDs e osbarbitúricos. Pode, entretanto, ser o fármaco de escolha empacientes ansiosos com alto potencial de abuso de substâncias e/oudependentes de álcool e ansiolíticos.FARMACOCINÉTICAA buspirona é um ansiolítico do grupo das azapironas comcaracterísticas farmacológicas distintas dos BZDs e de outrosagentes ansiolíticos. É um agonista serotonérgico parcial 5-HT1A eum antagonista dopaminérgico D21.2 É absorvida de forma rápida eintegral após administração VO. É extensamente metabolizada nofígado, sobretudo por oxidação, produzindo metabólitos com quase1/4 da atividade da buspirona. Apenas 4% do medicamento chegainalterado à circulação. Atinge o pico de concentração no sangueem aproximadamente 1,5 hora após a ingestão. A administraçãoconcomitante a alimentos retarda a absorção gastrintestinal,aumentando a quantidade de buspirona inalterada na circulação; aeficácia e a ocorrência de efeitos adversos, entretanto, não sãoafetadas. O equilíbrio plasmáticoé alcançado em cerca de 2 dias.Apesar de a absorção oral ser de 100%, sua biodisponibilidade é deapenas 4%, devido ao extenso metabolismo de primeira passagem.Mais de 95% do fármaco liga-se a proteínas plasmáticas, emespecial à albumina (69%). O volume de distribuição após umaadministração IV é de 5,3 L/kg. Sua meia-vida geralmente se situaentre 2 e 3 horas, podendo variar, entretanto, de 1 a 14 horas. Apósuma única dose, 29 a 63% são excretados pela urina em 24 horassob a forma de metabólitos. De 18 a 38% são excretados nasfezes.2A buspirona foi aprovada em 1986 pela FDA como o primeiromedicamento não sedativo especificamente indicado para otratamento do TAG. Nesse período, foi considerado um fármacoinovador, porque, ao contrário dos medicamentos ansiolíticosexistentes, como os BZDs e os barbitúricos, não causava sedação enão tinha risco de dependência, abuso ou síndrome de abstinência.No entanto, a buspirona vem apresentando resultados controversosno tratamento do TAG em diferentes revisões sistemáticas. Em umadelas, as azapironas, incluindo a buspirona, demonstraram sersuperiores ao placebo e menos eficazes do que os BZDs notratamento desse transtorno. Essa mesma revisão foi inconclusivaquanto à comparação das azapironas com ADs, kava-kava oupsicoterapia.3 Já em outra revisão sistemática, com análise de TEno TAG, a buspirona não diferiu do placebo e teve um TE menor, emordem decrescente, do que a pregabalina, a hidroxizina, avenlafaxina XR, os BZDs e os ISRSs.4 De qualquer maneira, abuspirona ainda parece ser uma escolha racional para pacientesque não toleram e/ou têm contraindicações em relação ao uso deBZDs e ADs, situações frequentes em idosos. Um ECR demonstroua eficácia da buspirona, comparada à sertralina, no tratamento doTAG em idosos.5Foram sugeridas indicações em vários transtornos: depressivo,obsessivo-compulsivo, de pânico e de ansiedade social, emcrianças com TDAH, bem como na retirada de BZDs, mas a maiorianão foi confirmada em ensaios clínicos.Estudos isolados constataram eficácia na bulimia nervosa, naansiedade e nos sintomas negativos da esquizofrenia,6 na adição aoálcool e na retirada de opioides.7 Existem evidências de que abuspirona seja efetiva no tratamento de diversas condições, comotranstorno disfórico pré-menstrual, ansiedade pós-AVC, adição àcocaína, em associação com a testosterona no transtorno do desejosexual masculino hipoativo, em associação com a melatonina para oTDM, no bruxismo associado aos ISRSs e nos sintomascomportamentais das demências.8 A buspirona aumenta aperistalse esofágica e a função do esfíncter esofágico superior emsujeitos saudáveis. Com base nisso, vem sendo estudada para otratamento da dispepsia funcional, ainda com poucos resultadosconsistentes.INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaTratamento do TAG.3,4Evidências INCOMPLETAS de eficáciaComo potencializador de APs no tratamento da ansiedade e desintomas negativos da esquizofrenia.6Adição ao álcool e à cocaína.Retirada de opioides.7Bulimia nervosa.Transtorno disfórico pré-menstrual.Ansiedade pós-AVC.Em associação à testosterona no transtorno do desejo sexualhipoativo.Em associação à melatonina no TDM.Bruxismo associado a ISRSs.Nos sintomas comportamentais das demências.8Dispepsia funcional.CONTRAINDICAÇÕESAbsolutasHipersensibilidade ao fármaco.Uso associado de IMAOs.Glaucoma agudo.Insuficiência hepática grave.RelativasIR.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Cefaleia, excitação, insônia, náusea, nervosismo,sudorese, tontura.Menos comuns: Acatisia, agranulocitose, alergia, amenorreia,anemia, anorexia, anorgasmia, boca seca, cãibra, cefaleia,congestão nasal, constipação intestinal, contraturas musculares,depressão, desconforto gástrico, diarreia, dificuldade para urinar,diminuição ou aumento da libido, discinesia, disfagia, disforia,distonia, dor de garganta, dor no peito, dor nos seios, edema, ER,eosinofilia, fadiga, falta de ar, flatulência, galactorreia, ganho ouperda de peso, ginecomastia, hepatotoxicidade, hiperprolactinemia,hiperventilação, impotência, inquietude, insônia, linfocitopenia,movimentos involuntários, palpitações, parkinsonismo, pesadelos,precipitação de glaucoma, prurido, rash cutâneo, rigidez muscular,sedação, taquicardia, tremores, trombocitopenia, virada maníaca,vômito, zumbido.INTOXICAÇÃOSintomasNáusea, vômito, sonolência, tontura, miose e distúrbios gástricos,parestesias e convulsões. Não foram observados óbitos emhumanos por overdose acidental ou deliberada, e a dose letal médiaé estimada em 160 a 550 vezes a dose diária recomendada.ManejoMedidas gerais de suporte, seguidas de lavagem gástricaimediata.POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZNão há evidências de teratogenicidade em animais ou humanos.Estudos envolvendo ratos e utilizando doses até 30 vezes maioresdo que as máximas usadas em humanos evidenciaram que a dosede 2 mg/kg/dia não demonstrou ocorrência de efeitosteratogênicos.9 Contudo, não há pesquisas que garantam seu usoseguro na gravidez. Portanto, deve-se avaliar a relação risco-benefício para decidir sobre sua utilização. Categoria B da FDA.LACTAÇÃOÉ excretada no leite de ratas e, possivelmente, no de humanos,devendo, por esse motivo, ser evitada durante o aleitamentomaterno.CRIANÇASA buspirona demonstrou ser bem tolerada em crianças e emadolescentes em doses de 30 mg ou mais. Em crianças, asconcentrações séricas tendem a ser mais elevadas do que emadultos. Os efeitos colaterais mais comuns são tontura, desconfortogastrintestinal e cefaleia.10IDOSOSNão há necessidade de ajustar as doses para idosos. A eficácia e atolerabilidade da buspirona foram avaliadas no tratamento daansiedade em idosos sob doses que variaram de 15 a 30 mg. Otratamento foi bem tolerado, e mais de 75% dos pacientes nãorelataram reações adversas.5INSUFICIÊNCIA HEPÁTICAAdministrar com cautela. Contraindicada na insuficiência renalgrave.INSUFICIÊNCIA RENALAdministrar com cautela, monitorando o paciente, e, se necessário,diminuir a dose.INSUFICIÊNCIA CARDÍACASem considerações.LABORATÓRIOExames prévios ao usoNão são necessários.Exames de acompanhamentoNão são necessários.As concentrações séricas são proporcionais às doses ingeridas. Abuspirona pode (muito raramente) causar elevação da AST e daALT, eosinofilia, leucopenia e trombocitopenia, bem comohiperprolactinemia, que é um efeito dose-dependente.PRECAUÇÕES E DICAS1. Embora aparentemente não comprometa o desempenho motor, éconveniente, em função das diferentes respostas individuais,recomendar ao paciente que tenha cuidado ao dirigir veículos ouoperar máquinas perigosas.2. É importante lembrar que a buspirona pode elevar a PA seutilizada com IMAOs.3. Ter cuidado com a combinação com ISRSs: podem ocorrerconvulsões e síndrome serotonérgica.4. A FC deve ser avaliada periodicamente em pacientes sob usodesse fármaco.REFERÊNCIAS1. Sellers EM, Scneiderman JF, Romach MK, Kaplan HL, Somer GR. Comparative drugeffects and abuse liability of lorazepam, buspirone and secobarbital in nondependentsubjects. J Clin Psychopharmacol. 1992;12(2):79-85. PMID [1573044]2. Gelemberg AJ. Buspirone: seven-year update. J Clin Psychiatry. 1994;55(5):222-9. PMID[8071276]3. Chessick CA, Allen MH, Thase M, Cunha ABCBM, Kapczinski FFK, Lima MSML, et al.Azapirones for generalized anxiety disorder. Cochrane Database Syst Rev.2006;2006(3):CD006115. PMID [16856115]4. 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PMID [30056792]CANABIDIOLAPRESENTAÇÕES COMERCIAISMEVATYL (BEAUFOUR)Embalagem com 3 frascos de 10 mL contendo solução oral de 27mg/mL de tetraidrocanabinol e 25 mg/mL de canabidiol.MODO DE USARSíndrome de Lennox-Gastaut ou síndrome de Dravet: recomenda-seiniciar com dosagem por VO de 2,5 mg/kg divididos em 2 tomadas(5 mg/kg/dia). Recomenda-se aumento após 1 semana para 2tomadas de 5 mg/dia (10 mg/kg/dia); a dose máxima é de 20mg/kg/dia.Complexo de esclerose tuberosa: recomenda-se iniciar comdosagem VO de 2,5 mg/kg, divididos em 2 tomadas (5 mg/kg/dia).Recomendam-se aumentos semanais de 2,5 mg/kg, 2 vezes ao dia(5 mg/kg/dia), até a dose máxima de 25 mg/kg/dia.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOOs dados de resposta positiva ao tratamento das referidascondições clínicas mencionadas variam de 1 a 4 semanas após oinício do uso de canabidiol (CBD).VARIAÇÃO USUAL DA DOSESíndrome de Lennox-Gastaut ou síndrome de Dravet: 10 a 20mg/kg/dia.MODO DE SUSPENDERRecomenda-se a retirada da medicação com reduções lentas egraduais das dosagens, tendo em vista o risco de desencadearcrises convulsivas e possível estado de mal epilético com retiradaabrupta.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAO CBD é classificado como um canabinoide, sendo uma das maisde 100 moléculas diferentes extraídas da planta Cannabis sativa.Outra molécula conhecida presente nessa planta chama-se delta-9-tetra-hidrocanabidiol (delta-9-THC), muitas vezes abreviada apenaspara THC. O CBD, diferentemente do THC, não demonstrou efeitospsicomiméticos e, assim, vem sendo bastante estudado em razãode suas propriedades protetivas anti-inflamatórias, antioxidativas eantinecróticas. Os efeitos da planta Cannabis sativa fumada(popularmente conhecida como maconha, marijuana, maryjane, etc.)e de outros extratos da planta com diversas concentrações de CBDe THC não devem ser comparados indiscriminadamente com osextratos purificados de CBD, tendo em vista as grandes diferençasda composição química e de farmacocinética existentes de umderivado para o outro. Os compostos existentes variam muito, emespecial em relação a dois fatores: 1) vias de administraçãodiferentes (via IV, uso em spray sobre mucosa oral, cápsulastomadas VO, comprimidos tomados VO, soluções tomadas VO, usoinalatório via nebulização, uso inalatório por aerossol ouvaporização e, por fim, uso inalatório fumado); e 2) diferentescomposições químicas disponíveis (extrato 100% purificado deCBD, extratos de CBD com diferentes percentuais de THCassociados). Além disso, ainda existem formulações que contêmCBD e THC em quantidades não tão rigorosamente controladas emprodutos de venda sem restrição (no inglês, over-the-counter).1Essas apresentações têm recebido menor atenção do ponto de vistade estudos clínicos controlados, tornando o conhecimento sobre seuuso mais difícil. O presente capítulo versará apenas sobre osestudos que utilizaram CBD na sua forma purificada e isolada deTHC.Os mecanismos de ação molecular do CBD ainda não foramprecisamente determinados, mas seus efeitos têm sido relacionadosà inibição da hidroxilase de ácidos graxos, à inibição da recaptaçãode adenosina, ao agonismo dos canais de potencial transitórios, aoantagonismo do receptor acoplado à proteína G órfã GPR55, àfacilitação da neurotransmissão mediada por 5-HT1A e à inibição decitocinas inflamatórias por meio da ação em receptores ativados porproliferadores de peroxissoma tipo gama (PPARγ). Além disso, oCBD demonstrou baixa afinidade pelos receptores canabinoides(CB), mas podendo atuar como um modulador alostérico negativono receptor CB1.2FARMACOCINÉTICAA partir de estudos com apresentação de canabidiol por VO, otempo para a máxima concentração plasmática ficou entre 2,5 e 5horas no estado de equilíbrio. A administração associada aalimentos com alto teor de gordura aumentou a concentraçãoplasmática. O volume de distribuição em voluntários saudáveis foide 20,963 a 42,849 litros. A ligação proteica do CBD e de seusmetabólitos foi de 94% em estudos in vitro. Após dose única, suameia-vida foi de 1 a 1,97 hora (dosagens de 10 a 20 mg), e, comuso oral crônico, a meia-vida aumentou para 2 a 5 dias. O CBD émetabolizado principalmente no fígado, mas também no intestino.Sua excreção ocorre nas fezes, apresentando pequena depuraçãorenal. Revisão sistemática sobre a farmacocinética do CBD emhumanos reporta que ainda há escassez de dados e discrepânciaem alguns achados de farmacocinética e recomenda que estudosadicionais sejam realizados para que as concentrações debiodisponibilidade e meia-vida sejam definidas de forma maisrobusta do que os dados apresentados até o momento.3,4Apesar dos inúmeros estudos que vêm sendo conduzidos nosúltimos anos, buscando evidenciar outros possíveis usosterapêuticos do CBD, seu emprego é recomendado no tratamentode crises convulsivas associadas a síndrome de Lennox-Gastaut, àsíndrome de Dravet e ao complexo de esclerose tuberosa.INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaTratamento de convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut, à síndrome de Dravet e ao complexo de esclerosetuberosa.5,6,7Obs.: A eficiência do CBD foi testada em vários transtornos, mas osresultados foram negativos para demência,8 dor crônica,9,10 dorginecológica,11 células cancerígenas,12 esclerose múltipla,13,14esquizofrenia,15,16 doença de Parkinson,17 TEPT,18 transtorno deansiedade,19,20 TEA,21,22,23 transtornos do movimento,24 transtornosdo sono,25 transtornos por uso de substâncias26,27,28 e transtornospsiquiátricos em geral.29,30CONTRAINDICAÇÕESAbsolutasÉ contraindicado em pacientes com história de hipersensibilidade aoCBD.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Diarreia, diminuição do apetite, fadiga, insônia.Menos comuns: Elevação das transaminases, pneumonia,sonolência.INTOXICAÇÃOSintomasRelatos de intoxicação com altas doses por VO de CBD (1,5 a 4,5 g)exerceram pouco efeito de sedação, o que sugere uma margem desegurança ao uso dentro das doses preconizadas. Alguns casos deintoxicação relatados com a ocorrência de depressão do sistemarespiratório podem ter sido ocasionados pela associação de CBDcom clobazam nesses estudos.ManejoRecomendam-se as medidas de suporte ventilatório nessesquadros de depressão do sistema respiratório.Não há antídoto para o CBD.POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZNão é recomendado durante a gestação, devido ao risco para o feto,com base em estudos em animais.LACTAÇÃOEm razão da escassez de dados de ensaios clínicos sobre apresença de CBD ou de seus metabólitos no leite materno, seu usodurante a lactação não é recomendado.CRIANÇASO CBD foi estudado em crianças com 2 anos ou mais em tratamentopara convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut, àsíndrome de Dravet ou ao complexo de esclerose tuberosa e sedemonstrou seguroe eficaz nessas amostras. Não foi estabelecidasegurança em menores de 1 ano de idade.31IDOSOSDevido à escassez de dados de ensaios clínicos com pacientes comidade superior a 55 anos, o fabricante recomenda cautela naescolha das doses iniciais, considerando a maior probabilidade deidosos terem quadros associados de IR, insuficiência hepática e/oucardíaca.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICARecomenda-se redução de doses e monitoramento mais intensivoem pacientes com insuficiência hepática.INSUFICIÊNCIA RENALRecomenda-se maior cautela em pacientes com IR, tendo em vistaa presente escassez de dados de ensaios clínicos com esse quadro.INSUFICIÊNCIA CARDÍACARecomenda-se maior cautela em pacientes com insuficiênciacardíaca, tendo em vista a presente escassez de dados de ensaiosclínicos com essa condição.LABORATÓRIOExames prévios ao usoAntes de iniciar o tratamento, recomenda-se dosar concentraçõesde transaminases e de bilirrubinas de todos os pacientes.Exames de acompanhamentoRecomenda-se acompanhamento das concentrações detransaminases.PRECAUÇÕES E DICAS1. O uso concomitante com valproato e/ou clobazam aumenta o riscode elevação das transaminases; portanto, deve-se monitorarpossível lesão hepatocelular (observar início súbito de náuseas evômitos sem outra causa, dor abdominal no quadrante superiordireito, fadiga, anorexia, icterícia, urina escura).2. Observar as interações medicamentosas que podem sedesenvolver a partir da associação de CBD, tendo em vista quemuitos dos efeitos colaterais reportados nos ensaios clínicospodem ser decorrentes de interações remédio-remédio e nãonecessariamente causadas de forma exclusiva pelo CBD, casoestivesse sendo administrado isoladamente.REFERÊNCIAS1. White CM. A review of human studies assessing cannabidiol’s (CBD) therapeutic actionsand potential. J Clin Pharmacol. 2019;59(7):923-34. PMID [30730563]2. Peng J, Fan M, An C, Ni F, Huang W, Luo J. A narrative review of molecular mechanismand therapeutic effect of cannabidiol (CBD). Basic Clin Pharmacol Toxicol.2022;130(4):439-56. PMID [35083862]3. 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PMID [34873203]CARBAMAZEPINAAPRESENTAÇÕES COMERCIAISCARBAMAZEPINA (ACHÉ)Caixas com 30 ou 500* comprimidos de 200 mg.CARBAMAZEPINA (BRAINFARMA)Caixas com 20, 30 ou 200* comprimidos de 200 mg.CARBAMAZEPINA (CRISTÁLIA)Caixas com 20 ou 200* comprimidos de 200 mg.CARBAMAZEPINA (EMS, FURP, GERMED)Caixas com 20, 30, 40 ou 60 comprimidos de 200 mg.Caixas com 20, 30, 40 ou 60 comprimidos de 400 mg.CARBAMAZEPINA (HIPOLABOR)Caixas com 20 ou 500* comprimidos de 200 mg.CARBAMAZEPINA (TEUTO)Caixas com 20, 30, 60, 100*, 200* ou 500* comprimidos de 200mg.Caixas com 20, 30, 60, 100*, 200* ou 500* comprimidos de 400mg.CARBAMAZEPINA (UNIÃO QUÍMICA)Caixas com 20, 30, 60, 100*, 200* ou 500* comprimidos de 200mg.Frasco com 100 mL de suspensão oral de 20 mg/mL.FUNED-CARBAMAZEPINA (FUNDAÇÃO EZEQUIEL DIAS)Caixas com 200* comprimidos de 200 mg.TEGRETARD (CRISTÁLIA)Caixas com 20 ou 200* comprimidos de 200 mg.Caixas com 20 ou 200* comprimidos de 400 mg.TEGRETOL (NOVARTIS)Caixas com 20, 30, 60 ou 200* comprimidos de 200 mg.Caixas com 20, 30 ou 60 comprimidos de 400 mg.Frasco com 100 mL de suspensão oral de 20 mg/mL.TEGRETOL CR (NOVARTIS)Caixas com 20 ou 60 comprimidos de liberação prolongada de 200mg.Caixas com 20 ou 60 comprimidos de liberação prolongada de 400mg.TEGREZIN (CAZI)Caixas com 20, 200* ou 500* comprimidos de 200 mg.TEUCARBA (TEUTO)Caixas com 20, 30, 50*, 60, 100*, 200* ou 500* comprimidos de200 mg.Caixas com 20, 30, 50*, 60, 100*, 200* ou 500* comprimidos de400 mg.UNI-CARBAMAZ (UNIÃO QUÍMICA)Caixas com 20, 30 ou 200* comprimidos de 200 mg.Frasco com 100 mL de suspensão oral de 20 mg/mL.*Embalagem hospitalar.MODO DE USARA dose inicial varia entre 100 e 200 mg, de 1 a 4 vezes ao dia, comaumento progressivo de 200 mg a cada 3 a 5 dias (conformenecessidade clínica e tolerância do paciente) até uma dose máximahabitual de 1.200 mg/dia dividida em 3 a 4 tomadas.A carbamazepina pode ser administrada em diferentes horários aolongo do dia, durante as refeições. A administração da formulaçãoem suspensão não deve ocorrer simultaneamente a outrosmedicamentos líquidos (inclusive os APs). A mudança da prescriçãode comprimido para suspensão deve ser pela mesma dose/dia, masdividida em tomadas mais frequentes. Se uma dose não foradministrada, e o horário da próxima ingestão estiver próximo, nãotomar a dose “esquecida”.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃONo tratamento da mania aguda, a carbamazepina apresenta efeitoinicial dentro de poucas semanas, podendo levar entre váriassemanas até alguns meses para estabilização completa do humor.O efeito como anticonvulsivante é esperado em 2 semanas.VARIAÇÃO USUAL DA DOSECrises convulsivas: as doses finais variam entre 600 e 1.200mg/dia (divididas em 3 vezes ao dia) após escalonamento gradual.Nevralgia do trigêmeo: a dose recomendada é de 400 a 1.200mg/dia, dividida em 2 tomadas.Mania aguda: as doses variam de 800 a 1.600 mg/dia, em média1.000 a 1.200 mg/dia, divididas em 3 a 4 tomadas. Essas dosestambém são utilizadas no tratamento do episódio maníaco comcaracterísticas mistas.MODO DE SUSPENDERA redução e a suspensão da carbamazepina devem ocorrer deforma lenta e gradual. A velocidade da redução depende datolerância do paciente, visando à redução de efeitos de retirada e àdiminuição do risco de reincidência do quadro. Para quadros de TB,é importante ressaltar a necessidade do tratamento contínuo.Portanto, em caso de suspensão da medicação, deve-se optar poroutro fármaco de manutenção.Em caso de efeitos colaterais graves ou reação alérgica, asuspensão da medicação deve ocorrer de forma imediata.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAA carbamazepina é um bloqueador dos canais de sódio e cálciodependentes de voltagem do glutamato, com ação originalmenteanticonvulsivante e antineurálgica para dor crônica, mas tambémapresenta evidência como medicação antimaníaca.O seu principal mecanismo de ação é o bloqueio dos canais desódio pré-sinápticos voltagem-dependentes. Acredita-se que essebloqueio iniba a liberação de glutamato na fenda sináptica eestabilize as membranas neuronais. Essas ações seriam asresponsáveis pelos efeitos anticonvulsivante e analgésico (central eperiférico), via diminuição dos impulsos neuronais excitatóriosespontâneos. Subagudamente, a carbamazepina reduz ametabolização (turnover) da dopamina e, em concentraçõesmaiores, inibe a recaptação da noradrenalina e da serotonina, o quepoderia explicar suas propriedades antimaníacas.As ações anticonvulsivantes parecem ser exercidas na amígdala pormeio de receptores BZDs do tipo periférico. Esse sistema estárelacionado à entrada do cálcio e ao transporte de colesterol namembrana, produzindo aumento na formação de pregnenolona, queposteriormente é transformada em um esteroide neuroativo comação anticonvulsivante nos receptores BZDs do tipo central.A carbamazepina atua, ainda, diminuindo o turnover do GABA ebloqueando receptores glutamatérgicos do tipo NMDA, além deapresentar uma atividade anticolinérgica moderada. Por fim, com ouso crônico, ela apresentaria algumas ações antidepressivas, comuma série de ações de longo prazo sobre o TRH, a substância P, asomatostatina, os receptores α-adrenérgicos, a adenosina e oturnover do IP3.FARMACOCINÉTICAApós ingestão oral, sua absorção é lenta e errática. O pico séricoplasmático é atingido entre 4 e 8 horas após a administração naforma de comprimido, e em 2 horas na forma de suspensão oral.Sua ligação com proteínas plasmáticas situa-se em torno de 75 a80%, mas seu efeito terapêutico está relacionado à porção livre, quevaria de 7 a 31%. A biodisponibilidade da formulação de liberaçãolenta é 15% mais baixa do que a das demais preparações orais. Seumetabolismo é principalmente hepático, por meio do sistemamitocondrial oxidativo CYP3A4, com inúmeros metabólitos. Menosde 3% é excretado de forma inalterada pela urina. A meia-vida estáentre 18 e 54 horas (média de 24 horas, antes do processo deautoindução do metabolismo).A carbamazepina é uma potente indutora de enzimas hepáticas,particularmente CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9, induzindo seu própriometabolismo, podendo sua meia-vida ser reduzida para 8 horas como uso crônico – razão pela qual é fundamental controlar suasconcentrações séricas nos primeiros meses de uso. A autoindução(taquifilaxia)1 costuma completar-se em 2 a 4 semanas. Além disso,interfere no metabolismo de muitos medicamentos. É excretada pelorim (72%) e pelas fezes (28%).A carbamazepina tem eficácia comprovada por meio de estudos notratamento de mania aguda, no episódio misto e, com evidênciasdiscretamente menores, na fase de manutenção.1,2 Quandoassociada a outros estabilizadores do humor (em especial ao lítio),diminui a taxa de recorrência e hospitalizações no tratamento demanutenção do TB.3 Também, em casos de ciclagem rápida, suaadição ao regime farmacológico promove benefícios profiláticosconsideráveis.2Após 5 dias de uma dose estável, deve-se fazer uma dosagemsérica (com intervalo de 12 horas entre a tomada e a coletasanguínea) e, de acordo com os níveis e com a resposta clínica,seguir aumentando a dosagem, se necessário. Após 2 a 4 semanasde tratamento, a meia-vida é reduzida pela autoindução dometabolismo, sendo recomendável ingerir a dose diária em maistomadas ao dia (p. ex., 3 a 4 vezes) ou, preferencialmente,aumentar a dosagem.INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaConvulsões parciais com sintomatologia complexa.4Convulsões tônico-clônicas generalizadas.4Padrões de convulsão mistos.4Episódio de mania aguda, no TB tipo I.1,2Episódio maníaco com características mistas, no TB tipo I.3Nevralgia do trigêmeo.5Dor secundária a neuropatia diabética.6Evidências INCOMPLETAS de eficáciaManutenção profilática no TB.2Transtorno esquizoafetivo.7Nevralgia do glossofaríngeo.5CONTRAINDICAÇÕESAbsolutasHipersensibilidade a carbamazepina ou ADTs.História de depressão da medula óssea.História de agranulocitose por clozapina.Uso concomitante ou nos últimos 14 dias de IMAOs.Uso concomitante de nefazodona, delavirdina ou outros inibidoresnão nucleosídeos da transcriptase reversa que são substrato deCYP3A4.Primeiro trimestre de gravidez.RelativasDoenças cardiovasculares (em especial, bloqueio atrioventricular).Doença hepática.Doenças hematopoiéticas.História de porfiria com acometimento hepático.Uso concomitante de itraconazol e voriconazol.Glaucoma de ângulo fechado.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Ataxia, náuseas, sonolência, tontura, vômitos.Menos comuns: Adenopatia, agranulocitose, albuminúria, alopecia,alteração da função hepática, alteração do ECG, alucinaçõesvisuais, anemia aplásica, aumento do apetite, bradicardia, cefaleia,colangite, confusão, constipação, coronariopatia (agravamento),depressão da medula óssea, dermatite esfoliativa, diarreia,dificuldade de memória, diminuição da densidade óssea, diminuiçãoda libido, diminuição da testosterona, diminuição do sono REM,diplopia, disartria, dor abdominal, dor articular, edema, eosinofilia,eritema multiforme, fadiga, fotossensibilidade cutânea, ganho depeso, gastrite, hepatotoxicidade, hipercolesterolemia, hipertensão(agravamento), hipertrigliceridemia, hiponatremia, hipotireoidismo(diminuição de T3 e T4, mas não do TSH), hirsutismo, icterícia,impotência, insônia, ICC, leucopenia, mialgia, neurite periférica,nistagmo, pancreatite, parestesia, pneumonite, polaciúria,prostatismo, prurido, psicose, púrpura, rash cutâneo, retençãourinária, SIADH, SJS, sudorese, tremores finos, trombocitopenia,tromboembolismo, tromboflebite, urticária, xerostomia, zumbido.INTOXICAÇÃOSintomasOs sintomas manifestam-se entre 1 e 3 horas após a ingestão domedicamento. Os sintomas neuromusculares são os maisproeminentes. Em geral, surgem tonturas, dificuldade respiratória,estupor, arritmias ventriculares, alterações na PA, convulsões,mioclonia, retenção urinária, nistagmo, hiper-reflexia inicial seguidade hiporreflexia, hipotermia, depressão respiratória e coma. Óbitosraros ocorreram mesmo em pessoas que ingeriram 10 a 20 g. Orisco maior é em crianças.8ManejoSe não houver alteração do sensório, induzir vômitoimediatamente.Fazer lavagem gástrica e administrar carvão ativado (5 a 100 g a12,5 g/h), mesmo que a ingestão tenha sido há mais de 4 horas.Se houve consumo associado de álcool, a lavagem gástrica éprimordial.Monitorar as concentrações séricas do medicamento.Manter as vias aéreas permeáveis.Se houver hipotensão, elevar as pernas do paciente; se for grave,empregar vasopressores.Controlar as convulsões (se ocorrerem).Administrar carvão ativado a cada 4 a 6 horas e sorbitol a 70% porsonda nasogástrica para catarse, especialmente se asconcentrações séricas estiverem elevadas.Se houver coma, utilizar o flumazenil para bloqueio central.Fazer hemodiálise ou hemoperfusão em pacientes com condiçõescardiocirculatórias instáveis ou epilepsia complicada comhipomotilidade intestinal que não tenham respondido à terapiaconvencional.8POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZA carbamazepina está associada ao aumento do risco de defeitosno tubo neural (em especial, espinha bífida) e a outras anomaliascongênitas.9O uso em mulheres em idade reprodutiva deve levar emconsideração os potenciais riscos ao feto. Em casos de mulherescom história de crises convulsivas, avaliar a relação risco-benefíciodo tratamento, pois as convulsões também podem causar danos aofeto.Se a substância for continuada, realizar testes para detecçãoprecoce de defeitos congênitos e iniciar suplementação com folato 1mg/dia desde o início da gestação para reduzir o risco de defeitosno tubo neural. Nesses casos, é preferível o uso de monoterapiaanticonvulsivante, pois o uso de medicações combinadas aumentamais ainda o risco de efeitos teratogênicos.No tratamento do TB, preferencialmente a medicação deve serdescontinuada, e outras opções de tratamento devem serconsideradas (principalmente com APs atípicos).LACTAÇÃOA carbamazepina é transferida para o leite materno com umarelação de 0,4:0,7 entre a concentração no leite e a concentração nosoro materno. A recomendação é de descontinuação domedicamento quando possível, levando em consideração a relaçãorisco-benefício para a mãe e o bebê. Caso o tratamento sejamantido, a evolução do lactente deve ser monitorada (atentar paraefeitos hematológicos, sinais de irritabilidade ou sedação). Casosejam identificadas alterações, a medicação deve ser descontinuadaou a amamentação, suspensa.CRIANÇASO tratamento com carbamazepina é indicado para crianças comdiagnóstico de epilepsia em alguns padrões específicos deconvulsão.4 A dose é de 10 a 20 mg/kg, 3 a 4 vezes ao dia. A dosemáxima recomendada para crianças varia conforme a idade: 35mg/kg/dia até 6 anos, 1.000 mg/dia de 6 a 15 anos e 1.200 mg/diaacima de 15 anos. As concentrações terapêuticas são as mesmasutilizadas para adultos.IDOSOSPode ser necessário ajuste de dose para valores mais baixos devidoao metabolismo hepático geralmente diminuído nessa faixa etária,além da maior suscetibilidade a eventos adversos do paciente idoso(principalmente hiponatremia e efeitos cognitivos negativos).INSUFICIÊNCIA HEPÁTICARecomenda-se cautela em pacientes já em uso prévio damedicação. Considerar a redução da dose ou a troca de fármaco,visto que a carbamazepina é metabolizada principalmente no fígadoe apresenta risco de descompensação da doença hepática.INSUFICIÊNCIA RENALNão é necessário ajuste de dose inicial. Os ajustes de dosesubsequentes devem ser baseados na resposta do paciente, natolerabilidade e nas concentrações séricas.INSUFICIÊNCIA CARDÍACAA medicação deve ser utilizada com cautela, porém semnecessidade de ajuste inicial da dose. Há relatos de aumento derisco de insuficiência cardíaca com o uso de carbamazepina,10porém a evidência é insuficiente para contraindicá-la de formaabsoluta.LABORATÓRIOExames prévios ao usoRecomenda-se a realização de hemograma completo comcontagem de plaquetas, exames de função hepática e renal e sódio.Quando apropriado, solicitar também β-hCG para mulheres emidade reprodutiva.Exames de acompanhamentoAs concentrações séricas do fármaco, para fins terapêuticos, devemsituar-se entre 6 a 8 e 12 µg/mL. Essas concentrações baseiam-seno uso clínico em indivíduos com epilepsia e não se correlacionam àresposta clínica em pacientes com transtornos psiquiátricos.Hemograma: 1 vez por semana nos primeiros 2 a 3 meses detratamento e, após, a cada 3 meses durante todo o tratamento,devido ao risco de complicações hematológicas (anemia aplásica,leucopenia, trombocitopenia). A carbamazepina deverá serinterrompida se a contagem de leucócitos estiver abaixo de3.000/mm2 ou menor que 1.000 a 1.500 neutrófilos por mm2.Eventualmente, deve-se monitorar albumina, tempo de protrombina,KTTP, bilirrubinas, sódio, AST e ALT (se essas duas enzimasapresentarem concentrações 3 vezes maiores do que o normal, acarbamazepina deverá ser interrompida).Informações adicionais: a carbamazepina pode aumentar asconcentrações séricas de T4 e T3, sem aumento associado do TSH.O medicamento também pode produzir aumento das concentraçõesséricas de colesterol total, principalmente pelo aumento docolesterol HDL. Tais resultados não costumam ser clinicamenterelevantes. A carbamazepina pode interferir no teste de supressãoda dexametasona e pode causar resultados falso-positivos emtestes de gravidez.PRECAUÇÕES E DICAS1. Avisar o paciente sobre os efeitos colaterais iniciais mais comuns,como sonolência, ataxia, náusea, vômito, vertigem e visãoborrada. Eles são comuns no início do tratamento, dose--dependentes e reversíveis. Os efeitos colaterais gastrintestinaisCAD Cetoacidose diabéticaCANMAT Canadian Network for Mood and Anxiety TreatmentCATIE Clinical Antipsychotics Trials of Intervention EffectivenessCB Receptor canabinoideCBD CanabidiolCBT-e Cognitive Behaviour Therapy – enhanced;CCK ColecistocininaCDR Clinical Dementia Rating ScaleCES1A1 Carboxil-esteraseCFS Escala Clínica de Fragilidade (Clinical Frailty Scale)CGI Escala de Impressão Clínica Global (Clinical Global Impression)CID Classificação Internacional de DoençasCIWA-Ar Clinical Institute Withdrawal Assessment from Alcohol-revised (Scale)CK CreatinoquinaseCmáx Concentração sérica máximaCMI Clomipraminacp ComprimidosCPK CreatinofosfoquinaseCPAP Pressão positiva contínua na via aéreaCPFDL Córtex pré-frontal dorsolateralCPs Cuidados paliativosCTT Cefaleia do tipo tensionalCVV Centro de Valorização da VidaCYP Citocromo P450D Receptor de dopaminaDA DopaminérgicosDAC Doença arterial coronarianaDAG DiacilglicerolDAT Transportador de dopaminaDBS Estimulação cerebral profundaDBT Terapia comportamental dialéticaDDCAR DidesmetilcariprazinaDCAR DesmetilcariprazinaDCC Doença cardíaca congestivaDCV Doença cardiovascularDE Disfunção erétilDGH Desregulação grave do humorDH Doença de HuntingtonDHA Ácido docosa-hexaenoicoDI Diabetes insípidoDII Doença inflamatória intestinalDM Diabetes melitod-treo-MPH d-treo-metilfenidatoDNA Ácido desoxirribonucleicoDP Doença de ParkinsonDPOC Doença pulmonar obstrutiva crônicaDRESSSíndrome de reação a fármacos com eosinofilia e sintomas sistêmicos(drug reaction with eosinofilia and systemic symptoms)DRGE Doença do refluxo gastroesofágicoDSM Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos MentaisDT Delirium tremensECA Enzima conversora da angiotensinaECEsEfeitos colaterais extrapiramidais/sintomas extrapiramidais/síndromeextrapiramidalECG EletrocardiogramaECR Ensaio clínico randomizadoECT EletroconvulsoterapiaEEG EletroencefalogramaELA Esclerose lateral amiotróficaEM Esclerose múltiplaEM Metabolizadores extensivos ou normaisEMA European Medicines AgencyEMDRDessensibilização e reprocessamento por meio de movimentos oculares(eye movement dessensibilization and reprocessing)EMTr Estimulação magnética transcraniana repetitivaEP Ejaculação precoceEPA Ácido eicosapentaenoicoEPI EpiduralEPR Exposição e prevenção de respostaEQU Exame qualitativo de urinaER Ejaculação retrógradaESE Escala de sonolência de EpworthETCC Estimulação elétrica transcraniana por corrente contínuaEUA Estados UnidosEVALILesão pulmonar fibrosante grave associada ao uso de cigarroseletrônicosEW Encefalopatia de WernickeFA Fibrilação atrialFC Frequência cardíacaFDA U.S. Food and Drug AdministrationFEOs FeocromocitomasFLAIR Recuperação da inversão atenuada por fluidosFMO Enzima monoxigenase contendo flavinaFSDS-RAngústia relacionada ao desejo sexual feminino (Female SexualDistress Scale-Revised)FSFI Índice de função sexual feminina (Female Sexual Function Index)GABA Ácido γ-aminobutíricoGABA-A Ácido γ-aminobutírico AGABA-B Ácido γ-aminobutírico BGABA-C Ácido γ-aminobutírico CGAF Glaucoma de ângulo fechadoGGT/ γ-glutamiltransferaseGMPc Monofosfato de guanosina cíclicoGnRH Hormônio liberador da gonadotrofinagpP Glicoproteína-PGCS Escala de Coma de Glasgow (Glasgow Coma Scale)GLP-1 Peptídeo semelhante ao glucagon 1 (Glucagon-like peptide-1)GSK-3β Glicogênio sintetase cinase 3βH Receptor histaminérgicoHAM-DEscala de Avaliação da Depressão de Hamilton (Hamilton DepressionRating Scale)HAP Hipertensão arterial pulmonarHAS Hipertensão arterial sistêmicaHBP Hiperplasia benigna da próstatahCG Gonadotrofina coriônica humanaHCV Vírus da hepatite CHDL Lipoproteínas de alta densidade (colesterol HDL)HIV Vírus da imunodeficiência humanaHLA Antígenos leucocitários humanos (human leukocyte antigen)HPPN Hipertensão pulmonar persistente neonataliAChE Inibidores da acetilcolinesteraseIAM Infarto agudo do miocárdioIC Intervalo de confiançaICC Insuficiência cardíaca congestivaIECA Inibidores da ECAIFN-α Interferon-αIGF-1Fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (insulin-like growthfactor 1)IGI Índice de Gravidade de InsôniaIM IntramuscularIMAO Inibidor da monoaminoxidaseIMC Índice de massa corporalI-MPH I-treo-metilfenidatoINR Índice internacional normalizadoIP3 Inositol trifosfato/fosfoinositolIR Liberação imediata (Immediate release)IR Insuficiência renalIRA Insuficiência renal agudaIRC Insuficiência renal crônicaIRN Inibidor da recaptação de noradrenalinaIRND Inibidor da recaptação de noradrenalina e dopaminaIRS Inibidor da recaptação de serotoninaIRSN Inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalinaISBD International Society for Bipolar DisordersISRDs Inibidor seletivo da recaptação de dopaminaISRN Inibidor seletivo da recaptação de noradrenalinaISRS Inibidor seletivo da recaptação de serotoninaIT IntratecalIV IntravenosoKTTP Tempo de tromboplastina parcialmente ativadaLA Longa ação (long action)LCS Líquido cerebrospinalLDL Lipoproteínas de baixa densidade (colesterol LDL)LES Lúpus eritematoso sistêmicoLi LítioL/P Relação leite/plasmaLSAS Escala de Ansiedade Social de LiebowitzLSD Dietilamida do ácido lisérgicoM Receptor muscarínicomACh Antagonista moderado de receptores anticolinérgicosMADRSEscala de Depressão de Montgomery- -Asberg (Montgomery–ÅsbergDepression Rating Scale)MANTRA Maudsley Model of Anorexia Nervosa Treatment for AdultsMAO MonoaminoxidaseMAO-A Monoaminoxidase AMAO-B Monoaminoxidase BMAP-GABA Modulador alostérico positivo de GABAMBCT Terapia cognitiva baseada em mindfulnessMBIsIntervenções baseadas em mindfulness (Mindfulness based cognitivetherapy)mC Milicoulombm-CPP MetaclorofenilpiperazinaMHCComplexo de histocompatibilidade maior (major histocompabilitycomplex)MHD 10-mono-hidroxi derivadoMHRA Medicines & Healthcare Products Regulatory AgencyMIG MigrâneaML Aprendizado de máquina (Machine learning)MRHDDose máxima recomendada para humano (maximum recommendedhuman dose)MT Receptor de melatoninaMTHFD1 A Metilenotetra-hidrofolato desidrogenesase 1MTHFR Enzima metiltetra-hidrofolato redutaseMUSE Supositório intrauretralnACh (Receptores) acetilcolinérgicos nicotínicosNaSSAAntidepressivo noradrenérgico e específico serotoninérgico(noradrenergic and serotonergic specific antidepressant)MDMA MetilenodioximetanfetaminaMFD MetilfenidatoNaCl Cloreto de sódioNET Transportador de noradrenalinaNGF Fator de crescimento neuronalNHS National Health ServicesNIH National Institute of HealthNMDA N-metil-D-aspartatoNNH Número necessário para causar danoNNT Número necessário para tratarNPH Neuralgia pós-herpéticaNREM Não REMODV O-desmetilvenlafaxinaOMS Organização Mundial da SaúdeOR Razão de chances (odds ratio)OROSSistema oral de liberação osmótica (osmotic controlled-release oraldelivery system)OX1R Receptor seletivo para a orexina AOX2R Receptor para orexinas A e BPA Pressão arterialPAD Pressão arterial diastólicaPANSSEscala de Síndrome Positiva e Negativa (Positive and NegativeSyndrome Scale)PANSS-T Escala de Síndrome Positiva e Negativa TotalPAS Pressão arterial sistólicaPCDT Protocolos Clínicos e Diretrizes TerapêuticasPCP FenciclidinaPCR Proteína C-reativaPDE FosfodiesterasePDSS Escala de Gravidade dos Sintomas de PânicoPHQ-9 Patient Health QuestionnairePM Metabolizadores lentosPOA Psicoterapia de orientação analíticaPP1M Palmitato de paliperidona mensalPP3M Palmitato de paliperidona trimestralPPARγ Proliferadores de peroxissoma tipo gamaPIO Pressão intraocularPKC Fosfoquinase CPSA Antígeno prostático específicoPSQIÍndice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (Pittsburgh Sleep QualityIndex)PUFA Ácidos graxos poli-insaturados (poly-unsaturated fatty acids)QI Quociente de inteligênciapodem diminuir se a ingestão do medicamento for concomitanteàs refeições.2. Deve-se atentar a possíveis sinais de intoxicação, que podemlevar a uma reação fatal. As reações adversas mais gravesocorrem nos sistemas hematopoiético, hepático e cardiovascular.3. Realizar os controles laboratoriais recomendados.4. Deve-se investigar o uso concomitante de outros fármacos eatentar para possíveis interações medicamentosas, uma vez que acarbamazepina é um potente indutor de enzimas hepáticas,interferindo no metabolismo de vários medicamentos.5. Embora seja rara, pode ocorrer hepatotoxicidade, geralmentereversível. O risco é maior para crianças com menos de 10 anos,em particular na faixa de 0 a 5 anos, que estejam utilizandodiversos anticonvulsivantes. Atentar para sintomas como febre,rash cutâneo, elevação de transaminases e bilirrubinas, eosinofiliae sensibilidade ou aumento do fígado. O medicamento deve serdescontinuado no primeiro sinal de rash, a não ser que estejacomprovadamente não associado ao fármaco.6. A carbamazepina deve ser guardada em um lugar protegido docalor ou da umidade. Sob umidade, pode perder até 1/3 de suaatividade.7. Indivíduos de origem asiática apresentam 10 vezes mais risco dedesenvolver reação dermatológica — rara, mas grave — com ouso de carbamazepina.8. Estimular e assegurar o uso de métodos anticoncepcionais naspacientes em idade fértil (devido ao risco de efeitos teratogênicos).Atentar, porém, à redução de efeito do ACO em razão dainteração com a carbamazepina.9. Orientar o paciente a não mastigar as pílulas de liberação lenta,pois o pico plasmático pode apresentar-se muito alto.0. A carbamazepina, como outros anticonvulsivantes, pode aumentaro risco de ideação e/ou comportamento suicida. Isso está maisassociado ao uso desse medicamento em casos deconvulsão/epilepsia do que em transtornos psiquiátricos.REFERÊNCIAS1. Post R, Ketter TA, Uhde T, Ballanger JC. Thirty years of clinical experience withcarbamazepine in the treatment of bipolar illness: principles and practice. CNS Drugs.2007;21(1):47-71. PMID [17190529]2. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond DJ, Frey BN, et al. CanadianNetwork for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for BipolarDisorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder.Bipolar Disord. 2018;20(2):97-170. PMID [29536616]3. Ceron-Litvoc D, Soares BG, Geddes J, Litvoc J, Lima MS. Comparison of carbamazepineand lithium in treatment of bipolar disorder: a systematic review of randomized controlledtrials. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2009;24(1):19-28. PMID [19053079]4. Beydoun A, DuPont S, Zhou D, Matta M, Nagire V, Lagae L. Current role ofcarbamazepine and oxcarbazepine in the management of epilepsy. Seizure. 2020;83:251-63. PMID [33334546]5. Wiffen PJ, Derry S, Moore RA, McQuay HJ. Carbamazepine for acute and chronic pain inadults. Cochrane Database Syst Rev. 2011;19(1):CD005451. PMID [21249671]6. Asrar MM, Kumari S, Sekhar BC, Bhansali A, Bansal D. Relative efficacy and safety ofpharmacotherapeutic interventions for diabetic peripheral neuropathy: a systematic reviewand bayesian network meta-analysis. Pain Physician. 2021;24(1):E1-14. PMID [33400429]7. Muñoz-Negro JE, Cuadrado L, Cervilla JA. Current evidences on psychopharmacology ofschizoaffective disorder. Actas Esp Psiquiatr. 2019;47(5):190-201. PMID [33533399]8. Spiller HA. Management of carbamazepine overdose. Pediatr Emerg Care.2001;17(6):452-6. PMID [11753195]9. Veroniki AA, Cogo E, Rios P, Straus SE, Finkelstein Y, Kealey R, et al. Comparativesafety of anti-epileptic drugs during pregnancy: a systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med. 2017;15(1):95.PMID [28472982]10. Timmings PL. Sudden unexpected death in epilepsy: is carbamazepine implicated?Seizure. 1998;7(4):289-91. PMID [9733403]CARIPRAZINAAPRESENTAÇÕES COMERCIAISVRAYLAR (ALLERGAN)*Cápsulas de 1,5 mg.Cápsulas de 3 mg.Cápsulas de 4,5 mg.Cápsulas de 6 mg.*Medicamento não registrado no Brasil. Consultar a possibilidade de importação.MODO DE USARNo tratamento dos sintomas da esquizofrenia, iniciar com 1,5 mg, 1vez ao dia. Essa dose pode ser aumentada para 3 mg, 1 vez ao dia,a partir do 2º dia; aumentos em incrementos de 1,5 a 3 mg podemser realizados até atingir a dose terapêutica (dose recomendada: 1,5a 6 mg, 1 vez ao dia).No tratamento dos sintomas do TB tipo I: episódio agudo maníacoou misto, iniciar com 1,5 mg, 1 vez ao dia, dose que pode seraumentada para 3 mg, 1 vez ao dia, a partir do 2º dia; aumentos emincrementos de 1,5 a 3 mg podem ser realizados até atingir a doseterapêutica (dose recomendada: 1,5 a 6 mg, 1 vez ao dia).Tratamento de manutenção: 3 a 6 mg por VO, 1 vez ao dia.No tratamento dos sintomas do TB tipo I: episódio depressivo, iniciarcom 1,5 mg, 1 vez ao dia, dose que pode ser aumentada para 3mg/dia naqueles que tiverem uma resposta parcial com respostaestabilizada por 2 semanas ou mais, dependendo da tolerabilidade.A cariprazina pode ser ingerida com ou sem alimentos.1TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOSintomas psicóticos e maníacos podem melhorar dentro de 1semana, mas pode demorar várias semanas até que haja efeitocompleto no comportamento e na cognição.1 Classicamente érecomendado esperar de 4 a 6 semanas para determinar a eficáciaantipsicótica completa da substância, mas, na prática, algunspacientes podem precisar de até 16 a 20 semanas para apresentaruma boa resposta, especialmente em relação a déficit cognitivo eresultados funcionais.2VARIAÇÃO USUAL DA DOSEEsquizofrenia: 1,5 a 6 mg, 1 vez ao dia.Episódio de mania: 3 a 6 mg, 1 vez ao dia.Depressão bipolar: 1,5 a 3 mg, 1 vez ao dia.Doses acima de 6 mg não são recomendadas, pois podemaumentar o risco de reações adversas sem adicionar benefícioterapêutico.1MODO DE SUSPENDERPor falta de experiência clínica, a titulação descendente pode serprudente, sobretudo ao iniciar simultaneamente um novo AP durantea troca (ou seja, titulação). No entanto, as longas meias-vidas dacariprazina e de seus dois metabólitos ativos sugerem que pode serpossível suspender a cariprazina abruptamente.2 A descontinuaçãorápida poderia teoricamente levar à psicose de rebote e à piora dossintomas, mas isso é menos provável com a cariprazina devido àsua longa meia-vida.2CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAA cariprazina pertence ao grupo dos APs atípicos e é um agonistaparcial dos receptores dopaminérgicos D2 e D3 e dos receptoresserotonérgicos 5-HT1A. Ela também atua como um antagonista dosreceptores 5-HT2B, com afinidade moderada para receptoresadrenérgicos, histaminérgicos e colinérgicos.3 Sua maior afinidadepara os receptores D3 é a propriedade que a diferencia de outrosAPs atípicos e pode explicar seu perfil farmacológico único. Osreceptores D3 estão localizados principalmente na área tegmentalventral, na substância negra, no hipotálamo e nas áreas límbicas.Devido ao seu menor potencial para inibir a neurotransmissãodopaminérgica no corpo estriado, a cariprazina pode causar menosECEs do que outros APs.3 As ações preferenciais sobre D3 (emrelação a D2) representam um novo perfil farmacológico, sobretudoem doses mais baixas; as vantagens clínicas desse perfil aindaprecisam ser determinadas, porém modelos animais sugerem queter como alvo os receptores de D3 pode ser vantajoso para melhorado humor e dos sintomas negativos e para a redução do risco deabuso de substância.Sua ação como agonista parcial dos receptores 5-HT1A podecontribuir para seus efeitos antidepressivos e, em altas doses, oagonismo parcial de 5-HT1A está hipoteticamente ligado a ECEsreduzidos. Já a relevância clínica do efeito antagonista forte dosreceptores de serotonina 5-HT2B permanece obscura.4 Além disso,tem alta afinidade pelo receptor α-1B, que tem sido associado àredução de ECEs e de acatisia. Devido ao seu antagonismorelativamenteRCUI Retocolite ulcerativa idiopáticaREM Movimento rápido dos olhos (fase do sono)RID Dose relativa do lactente (relative infant dose)RIMA Inibidor reversível da MAO ARNs Recém-nascidosRM Ressonância magnéticaRR Risco relativoRS Risco de suicídiorTMSEstimulação magnética transcraniana repetitiva (repetitive transcranialmagnetic stimulation)SAA Síndrome de abstinência alcoólicaSAM S-adenosilmetioninaSAOS Síndrome da apneia obstrutiva do sonoSAPS-PDEscala Adaptada à Doença de Parkinson para Avaliação de SintomasPositivos (Scale for the Assessment of Positive Symptoms forParkinson’s Disease)Síndrome de CushingSCSC Via subcutâneaSCI Síndrome do colo irritávelSCOUT Sibutramine Cardiovascular Outcomes TrialSERT Transportador de serotonina (serotonin transporter)SF Solução fisiológicaSIADH Síndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiuréticoSNC Sistema nervoso centralSNM Síndrome neuroléptica malignaSODAS Spheroidal Oral Drug Absorption SystemSOP Síndrome dos ovários policísticosSQLS Schizophrenia Quality of Life ScaleSR Liberação sustentada/prolongada (sustained release)SSCM Specialist supportive clinical managementSSEs Eventos sexuais satisfatóriosSSJ Síndrome de Stevens-JohnsonSTAR*D Sequenced Treatment Alternatives to Relieve DepressionSTEP-BD Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar DisorderSUS Sistema Único de Saúde11/2 Tempo de meia-vidaT3 Tri-iodotironinaT4 TiroxinaTA Transtorno alimentarTAG Transtorno de ansiedade generalizadaTAS Transtorno de ansiedade socialTB Transtorno bipolarTC Tomografia computadorizadaTCA Ácido tricloroacéticoTCA Transtorno compulsivo alimentarTCC Terapia cognitivo-comportamentalTCC-I Terapia cognitivo-comportamental individualTCC-I Terapia cognitivo-comportamental da insôniaTCC-G Terapia cognitivo-comportamental em grupoTDAH Transtorno de déficit de atenção/ hiperatividadetDCSEstimulação transcraniana por corrente contínua (transcranial directcurrent stimulation)TDDH Transtorno disruptivo da desregulação do humorTDM Transtorno depressivo maiortDCSEstimulação transcraniana por corrente contínua (transcranial directcurrent stimulation)TDM Transtorno depressivo persistente (distimia)TDS Transtorno do desejo sexual hipoativoTE Tamanho de efeitoTEA Transtorno do espectro autistaTEN Necrólise epidérmica tóxica (toxic epidermal necrolysis)TEPT Transtorno de estresse pós-traumáticoTEV Tromboembolia venosaTFG Taxa de filtração glomerularTGI Trato gastrintestinalTGO Transaminase glutâmico-oxalacéticaTGP Transaminase glutâmico pirúvicaTHC Tetra-hidrocanabinolTIP Terapia interpessoalTmáx Tempo médio máximoTNCM Transtorno neurocognitivo maiorTOC Transtorno obsessivo-compulsivoTOD Transtorno de oposição desafianteTP Transtorno de pânicoTRH Hormônio de liberação da tireotrofinaTRN Terapia de reposição de nicotinaTSH Hormônio estimulador da tireoideTUA Transtorno por uso de álcoolTUO Transtorno por uso e opioidesTUS Transtorno por uso de substânciasTUSP Transtorno por uso de substâncias psicoativasUGT Uridina difosfato glicuronosiltransferaseUTI Unidade de terapia intensivaVEGFFator de crescomento endotelial vascular (vascular endothelial growthfator)VMAT Transportador vesicular de monoaminasVNS Estimulação do nervo vagoVO Via oralXL/XR Liberação estendida/prolongada (extended release)XRO Liberação estendida/prolongada oral (extended release oral)Y-BOCSEscala Obsessivo-compulsiva de Yale-Brown (Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale)SUMÁRIOMEDICAMENTOS: INFORMAÇÕESBÁSICASAristides Volpato Cordioli, Carolina Benedetto Gallois, Ives Cavalcante Passos, Adriane R.Rosa, Alexandre Annes Henriques, Alice C. M. Xavier, Ana Paula Mezacaza Filippon,Analuiza Camozzato, Betina Suñé Mattevi, Bibiana Bolten Lucion Loreto, Bruna De ContiGramz, Bruna Ribas Ronchi, Cintya Kelly Moura Ogliari, Cristiane dos Santos Machado,Cristiano Tschiedel Belem da Silva, Cristina Ferreira Pessôa, Daniel Prates Baldez,Eduardo Schneider Vitola, Eduardo Trachtenberg, Ellen Alves de Almeida, Eugenio HoracioGrevet, Fabiano Gomes, Felipe Almeida Picon, Fernanda Lucia Capitanio Baeza, GabrielaLotin Nuernberg, Gabrielle Terezinha Foppa, Henrique Tschoepke Ludwig, Jairo ViníciusPinto, Júlio Carlos Pezzi, Laura Magalhães Moreira, Lauro Estivalete Marchionatti,Leonardo de Almeida Sodré, Lisia von Diemen, Lucas Lovato, Lucas Primo de CarvalhoAlves, Luciano Isolan, Lúcio Cardon, Luísa Weber Bisol, Malu Joyce de Amorim Macedo,Marcelo Basso de Sousa, Marco Antonio Caldieraro, Mariana Dias Curra Raupp, MárioTregnago Barcellos, Matheus Amaral Makrakis, Natan Pereira Gosmann, Nathália Janovik,Paula Blaya Rocha, Rafael Gomes Karam, Rafael Lopes, Rafael Rocha Luzini, Sofia Cid deAzevedo, Tamires Martins Bastos, Thiago Gatti Pianca, Thiago Henrique Roza, ThyagoAntonelli Salgado, Vanessa Gnielka, Vitor BredaDIRETRIZES E ALGORITMOSAGITAÇÃO PSICOMOTORAThiago Casarin HartmannTRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR E TRANSTORNODEPRESSIVO PERSISTENTE (DISTIMIA)Lívia Hartmann de Souza, Lucas Spanemberg, Marco Antonio Caldieraro, Edgar ArruaVares, Marcelo Pio de Almeida FleckTRANSTORNO BIPOLARThiago Henrique Roza, Fabiano Gomes, Flávio Milman Shansis, Marcia Kauer-Sant'Anna,Flávio Kapczinski, Ives Cavalcante PassosESQUIZOFRENIAClarissa Severino Gama, Tiago Bordin Lucas, Maria Inês R. Lobato, Paulo Belmonte-De-AbreuTRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVOAristides Volpato Cordioli, Marcelo Basso de Sousa, Lucas Lovato, Ygor Arzeno FerrãoTRANSTORNO DE PÂNICOCarolina Blaya Dreher, Giovanni Abrahão Salum Júnior, Gisele Gus ManfroTRANSTORNO DE ANSIEDADE SOCIALDaniela Zippin Knijnik, Fernanda de Paula Ramos, Eduardo Trachtenberg, Natan PereiraGosmannTRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADACarolina Benedetto Gallois, Luciana Lopes Moreira, Helena Dias de Castro Bins, YgorArzeno FerrãoTRANSTORNO DE ESTRESSE AGUDO E TRANSTORNO DEESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICODaniela Tusi Braga, Érico de Moura Silveira Jr., Stefania Pigatto Teche, Simone HauckTRANSTORNO DE DÉFICIT DE ATENÇÃO/HIPERATIVIDADEEugenio Horacio Grevet, Claiton H. D. Bau, Felipe Almeida Picon, Rafael Gomes Karam,Eduardo Schneider Vitola, Diego Luiz Rovaris, Bruna Santos da SilvaTRANSTORNOS POR USO DE SUBSTÂNCIASLisia von Diemen, Melina N. de Castro, Silvia Bassani Schuch Goi, Anne Orgler SordiTRANSTORNOS ALIMENTARESMiriam Garcia Brunstein, Carolina Meira Moser, Simone HauckSUICÍDIOAugusto Ossamu Shintani, Thyago Antonelli Salgado, Kyara Rodrigues de Aguiar, ThiagoHenrique Roza, Isabella Cardia Lorenzoni, Bruno Braga Montezano, Ives CavalcantePassosINSÔNIAFelipe Gutiérrez Carvalho, Regina Margis, Alicia Carissimi, Luísa K. Pilz, Maria Paz HidalgoPSICOFÁRMACOS NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃOCarolina Blaya Dreher, Ygor Arzeno Ferrão, Juliana Fernandes TramontinaPSICOFÁRMACOS NA INFÂNCIA E NA ADOLESCÊNCIALuciano Isolan, Christian Kieling, Cristian Patrick Zeni, Tatiana Valverde da Conceição,Thiago Gatti PiancaPSICOFÁRMACOS EM IDOSOSAnaluiza Camozzato, Ana Paula Mezacaza Filippon, Júlio Carlos Pezzi, Lucas Primo deCarvalho Alves, Renato Gorga Bandeira de MelloELETROCONVULSOTERAPIA E OUTROS MÉTODOS DENEUROMODULAÇÃO: EMTr E ETCCFernanda Lucia Capitanio Baeza, Thiago Fernando Vasconcelos Freire, Marcelo TurkieniczBerlim, Marco Antonio Caldieraro, Sofia Cid de Azevedo, Marcelo Pio de Almeida FleckDESPRESCRIÇÃO DE PSICOFÁRMACOSMariana Dias Curra Raupp, Giovanni Abrahão Salum JúniorEFEITOS COLATERAIS E SEUMANEJOEduardo Trachtenberg, Deborah Grisolia Fuzina, Éverton Franco Silva, Giorgia LionçoPellini, Giovanni Michele Rech, Pedro Lopes Ritter, Vinicius Martins Costa, AristidesVolpato CordioliINTERAÇÕES MEDICAMENTOSASLucas Lovato, Daniela Sperotto, Gabrielle Terezinha Foppa, Bibiana Bolten Lucion Loreto,Bruna de Conti Gramz, Tiago Bordin Lucas, Aristides Volpato CordioliPSICOFÁRMACOS EM DOENÇAS EPROBLEMAS FÍSICOSMarianna de AbreuCosta, Marianna de Barros Jaeger, Lorenna Sena Teixeira Mendes,Fabiano Gomes, Arthur Ludwig Paim, Tamires Martins Bastos, João Pedro GonçalvesPacheco, Alice C. M. Xavier, Alessandro Ferroni Tonial, Livia Biason, Ana Laura Walcher,Aristides Volpato CordioliCARDIOLOGIACUIDADOS PALIATIVOSDERMATOLOGIAENDOCRINOLOGIAGASTRENTEROLOGIAHEMATOLOGIAIMUNOLOGIAINFECTOLOGIANEFROLOGIANEUROLOGIAOFTALMOLOGIAONCOLOGIAPNEUMOLOGIAREUMATOLOGIASÍNDROMES ÁLGICASSISTEMA GENITURINÁRIOIMAGENS DE PRODUTOSCOMERCIAISSUMÁRIO REDUZIDO: MEDICAMENTOSACAMPROSATOÁCIDO VALPROICOÁCIDOS GRAXOS — ÔMEGA-3AGOMELATINAALOPURINOLALPRAZOLAMAMANTADINAAMISSULPRIDAAMITRIPTILINAARIPIPRAZOLARMODAFINILAASENAPINAATOMOXETINAAVANAFILABIPERIDENOBLONANSERINABREXPIPRAZOLBROMAZEPAMBROMOCRIPTINABUPRENORFINABUPROPIONABUSPIRONACANABIDIOLCARBAMAZEPINACARIPRAZINACETAMINACIPROEPTADINACITALOPRAMCLOBAZAMCLOMIPRAMINACLONAZEPAMCLONIDINACLORAZEPATOCLORDIAZEPÓXIDOCLORPROMAZINACLOXAZOLAMCLOZAPINADAPOXETINADESVENLAFAXINADEUTETRABENAZINADEXMEDETOMIDINADEXTROMETORFANO + BUPROPIONADIAZEPAMDISSULFIRAMDONEPEZILADOXEPINADROPERIDOLDULOXETINAESCETAMINAESCITALOPRAMESTAZOLAMESZOPICLONAFENELZINAFLIBANSERINAFLUFENAZINAFLUMAZENILFLUNARIZINAFLUNITRAZEPAMFLUOXETINAFLURAZEPAMFLUVOXAMINAGABAPENTINAGALANTAMINAGUANFACINAHALOPERIDOLHIDRATO DE CLORALHIDROXIZINAIMIPRAMINALAMOTRIGINALEVETIRACETAMLEVOMEPROMAZINALISDEXANFETAMINALÍTIOLODENAFILALORAZEPAMLUMATEPERONALURASIDONAMELATONINAMEMANTINAMETADONAMETILFENIDATOMETILFOLATO (L)MIANSERINAMIDAZOLAMMIRTAZAPINAMOCLOBEMIDAMODAFINILAN-ACETILCISTEÍNANALTREXONANICOTINANITRAZEPAMNORTRIPTILINAOLANZAPINAONDANSETRONAOXAZEPAMOXCARBAZEPINAPALIPERIDONAPAROXETINAPERICIAZINAPIMAVANSERINAPIMOZIDAPINDOLOLPRAMIPEXOLPRAZOSINAPREGABALINAPROMETAZINAPROPRANOLOLQUETIAPINARAMELTEONARILUZOLRISPERIDONARIVASTIGMINASELEGILINASERTRALINASIBUTRAMINASILDENAFILASULPIRIDASUVOREXANTOTADALAFILATIAGABINATIANEPTINATIORIDAZINATOPIRAMATOTRANILCIPROMINATRAZODONATRIAZOLAMTRIEXIFENIDILTRIFLUOPERAZINATRI-IODOTIRONINA (T3)VARDENAFILAVARENICLINAVENLAFAXINAVIGABATRINAVILAZODONAVILOXAZINAVORTIOXETINAZIPRASIDONAZOLPIDEMZOPICLONAZUCLOPENTIXOL ARISTIDES VOLPATO CORDIOLI CAROLINA BENEDETTO GALLOIS IVES CAVALCANTE PASSOS ADRIANE R. ROSA ALEXANDRE ANNES HENRIQUES ALICE C. M. XAVIER ANA PAULA MEZACAZA FILIPPON ANALUIZA CAMOZZATO BETINA SUÑÉ MATTEVI BIBIANA BOLTEN LUCION LORETO BRUNA DE CONTI GRAMZ BRUNA RIBAS RONCHI CINTYA KELLY MOURA OGLIARI CRISTIANE DOS SANTOS MACHADO CRISTIANO TSCHIEDEL BELEM DA SILVA CRISTINA FERREIRA PESSÔA DANIEL PRATES BALDEZ EDUARDO SCHNEIDER VITOLA EDUARDO TRACHTENBERG ELLEN ALVES DE ALMEIDA EUGENIO HORACIO GREVET FABIANO GOMES FELIPE ALMEIDA PICON FERNANDA LUCIA CAPITANIO BAEZA GABRIELA LOTIN NUERNBERG GABRIELLE TEREZINHA FOPPA HENRIQUE TSCHOEPKE LUDWIG JAIRO VINÍCIUS PINTO JÚLIO CARLOS PEZZI LAURA MAGALHÃES MOREIRA LAURO ESTIVALETE MARCHIONATTI LEONARDO DE ALMEIDA SODRÉ LISIA VON DIEMEN LUCAS LOVATO LUCAS PRIMO DE CARVALHO ALVES LUCIANO ISOLAN LÚCIO CARDON LUÍSA WEBER BISOL MALU JOYCE DE AMORIM MACEDO MARCELO BASSO DE SOUSA MARCO ANTONIO CALDIERARO MARIANA DIAS CURRA RAUPP MÁRIO TREGNAGO BARCELLOS MATHEUS AMARAL MAKRAKIS NATAN PEREIRA GOSMANN NATHÁLIA JANOVIK PAULA BLAYA ROCHA RAFAEL GOMES KARAM RAFAEL LOPES RAFAEL ROCHA LUZINI SOFIA CID DE AZEVEDO TAMIRES MARTINS BASTOS THIAGO GATTI PIANCA THIAGO HENRIQUE ROZA THYAGO ANTONELLI SALGADO VANESSA GNIELKA VITOR BREDAACAMPROSATOAPRESENTAÇÕES COMERCIAISCAMPRAL (MERCK)*Caixas com 84 comprimidos de 333 mg.**Este medicamento não é comercializado no Brasil desde 2007.MODO DE USARA administração de acamprosato pode começar logo após adesintoxicação de álcool, pois as concentrações terapêuticas sãoatingidas em torno de 7 dias após o início de seu uso. A doseutilizada para o tratamento é de 666 mg, 3 vezes ao dia. Parapacientes com menos de 60 kg, é indicada dose de 666 mg, 2 vezesao dia. O acamprosato não deve ser administrado com as refeições,pois isso prejudica sua absorção no trato gastrintestinal. É precisoressaltar que o acamprosato não deve ser utilizado para tratarsintomas relacionados à abstinência alcoólica. Os pacientes devemdemonstrar um compromisso de se manter em abstinência, e o usodo fármaco deve fazer parte de um programa mais amplo detratamento, envolvendo aconselhamento psicológico e participaçãoem grupos de apoio.1TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃODemonstrou eficácia em ensaios com duração entre 13 e 52semanas.2VARIAÇÃO USUAL DA DOSEA dose recomendada é de 666 mg, 3 vezes ao dia, não sendonecessária titulação. Pode ser reduzida para 666 mg, 2 vezes aodia, conforme o peso do paciente.2MODO DE SUSPENDERNão é necessário reduzir a dose gradualmente.2CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAO acamprosato (acetil-homotaurinato de cálcio) é um derivadosintético com estrutura análoga ao GABA. Portanto, é um agonistagabaérgico que demonstrou diminuir o risco de recaída emalcoolistas graves.3 O acamprosato aumenta a neurotransmissãogabaérgica e diminui a ação excitatória glutamatérgica no SNC, viamodulação de receptores NMDA.1,3 Esse fármaco, portanto, aodiminuir a atividade excitatória glutamatérgica no SNC, que ocorreriaem alcoolistas em abstinência, reduz tanto a toxicidade induzidapelo glutamato como os efeitos desagradáveis da abstinência deálcool.4 O acamprosato parece ter, ainda, ação serotonérgica e β-adrenérgica. Entretanto, o mecanismo neuroquímico pelo qual eleapresenta atividade anticraving[NT] ainda não está completamenteesclarecido.4FARMACOCINÉTICAÉ pouco absorvido no trato gastrintestinal (menos de 10% domedicamento), e a administração conjunta a alimentos diminui suaabsorção. Sua meia-vida é de 20 a 33 horas.2 O estado de equilíbrioplasmático é alcançado entre 5 e 7 dias de uso contínuo. Esse é otempo necessário para atingir concentrações terapêuticas, o queequivale a uma concentração plasmática de 370 a 650 µg/L. Essefármaco não se liga às proteínas plasmáticas. Sua excreção épredominantemente renal (90%), sendo, portanto, contraindicadopara pacientes com IR.3Foi aprovado pela FDA em 2004 para o tratamento da dependênciade álcool, embora já fosse utilizado na França para tal indicaçãodesde 1989.1 O acamprosato é um fármaco usado no tratamento dadependência de álcool e na prevenção de recaídas. Em 2004, Manne colaboradores5 publicaram o resultado de uma metanálise queenvolveu mais de 4 mil pacientes oriundos de 17 ECRs econtrolados com placebo. Nesse estudo, as taxas de abstinência deálcool aos 6 meses de acompanhamento foram significativamentemaiores em indivíduos sob uso de acamprosato em comparação aoplacebo.5 Bouza e colaboradores,6 também em 2004, publicaramoutra metanálise que envolveu ensaios clínicos com acamprosato,com resultados positivos para o tratamento do alcoolismo. Umametanálise que avaliou 64 ensaios clínicos realizados entre 1970 e2009 demonstrou que esse fármaco foi mais eficaz do que analtrexona na manutenção da abstinência, após o período dedesintoxicação, em pacientes com dependência de álcool.7INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaDependência de álcool.4-8Evidências INCOMPLETAS de eficáciaTranstorno do jogo.9Zumbido.10CONTRAINDICAÇÕESIR grave.Insuficiência hepática grave.Hipersensibilidade ao medicamento.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Diarreia, prurido.Menos comuns: Cefaleia, dores abdominais, eritema, náuseas,parestesias, vômitos.INTOXICAÇÃOSintomasEm casos de overdose, o sintoma mais comum é a diarreia.ManejoO manejo indicado é a lavagem gástrica. Se houver sinais esintomas de hipercalcemia, deve-se:Administrar, por via IV, solução fisiológica a 0,9%.Aumentar a diurese com furosemida ou ácido etacrínico paraacelerar a eliminação do cálcio.Monitorar a função cardíaca com ECG.Utilizar β-bloqueadores sehouver arritmias e, em casos maisgraves, realizar hemodiálise.POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZO acamprosato está contraindicado na gravidez.LACTAÇÃOO acamprosato é contraindicado na lactação.CRIANÇASA segurança e a eficácia não foram determinadas em crianças.2IDOSOSAlguns pacientes podem tolerar melhor doses mais baixas. Deve-seconsiderar o monitoramento da função renal.2INSUFICIÊNCIA HEPÁTICAPara insuficiência hepática leve a moderada (Child-Pugh A ou B), oajuste de dose não é necessário.INSUFICIÊNCIA RENALPara IR moderada, a dose recomendada é de 333 mg, 3 vezes aodia. É contraindicado em pacientes com IR grave.2INSUFICIÊNCIA CARDÍACAOs dados disponíveis são limitados.2LABORATÓRIOExames prévios ao usoFunção renal.Exames de acompanhamentoFunção renal, conforme indicação clínica.PRECAUÇÕES E DICAS1. Os alimentos podem retardar a absorção do acamprosato;portanto, ele não deve ser ingerido com as refeições.2. O acamprosato não deve ser utilizado no tratamento dos sintomasde abstinência de álcool.3. É recomendado monitorar os pacientes quanto ao surgimento deideação suicida.2REFERÊNCIAS1. Saivin S, Hulot T, Chabac S, Potgieter A, Durbin P, Houin G. Clinical pharmacokinetics ofacamprosate. Clin Pharmacokinet. 1998;35(5):331-45. PMID [9839087]2. Stahl SM. Fundamentos de psicofarmacologia de Stahl: guia de prescrição. 6. ed. PortoAlegre: Artmed; 2019.3. Myrick H, Wright T. Clinical management of alcohol abuse and dependence. In: GalanterM, Kleber HD, editors. Textbook of substance abuse treatment. 4th ed. Washington: APP;2008. p. 129-42.4. Baltieri DA, Andrade AG. Efficacy of acamprosate in the treatment of alcohol-dependentoutpatients. Braz J Psychiatry. 2003;25(3):156-9. PMID [12975689]5. Mann K, Lehert P, Morgan MY. The efficacy of acamprosate in the maintenance ofabstinence in alcohol-dependent individual: results of a meta-analysis. Alcohol Clin ExpRes. 2004;28(1):51-63. PMID [14745302]6. Bouza C, Angeles M, Muñoz A, Amate JM. Efficacy and safety of naltrexone andacamprosate in the treatment of alcohol dependence: a systematic review. Addiction.2004;99(7):811-28. PMID [15200577]7. Maisel NC, Blodgett JC, Wilbourne PL, Humphreys K, Finney JW. Meta-analysis ofnaltrexone and acamprosate for treating alcohol use disorders: when are thesemedications most helpful? Addiction. 2013;108(2):275-93. PMID [23075288]8. Chick J, Howlett H, Morgan MY, Ritson B. United Kington Multicentre Acamprosate Study(UKMAS): a 6-month prospective study of acamprosate versus placebo in preventingrelapsed after withdrawal from alcohol. Alcohol Alcohol. 2000;35(2):176-87. PMID[10787394]9. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. An open-label trial of acamprosatein the treatment of pathological gambling. Ann Clin Psychiatry. 2011;23(4):250-6. PMID[22073381]10. Azevedo AA, Figueiredo RR. Tinnitus treatment with acamprosate: double-blind study.Braz J Otorhinolaryngol. 2005;71(5):618-23. PMID [16612523]ÁCIDO VALPROICOAPRESENTAÇÕES COMERCIAISÁCIDO VALPROICO/DIVALPROATO DE SÓDIO/VALPROATO DESÓDIOÁCIDO VALPROICO (BIOLAB)Caixas com 25 cápsulas de 250 mg de AVP.Caixas com 25 ou 50 cápsulas de 500 mg de AVP.DEPAKENE (ABBOTT)Caixas com 25 ou 50 cápsulas de 250 mg de AVP.Caixas com 25 comprimidos revestidos de 300 mg de liberaçãoentérica de AVP.Caixas com 25 ou 50 comprimidos revestidos de 500 mg deliberação entérica de AVP.Frasco com 100 mL de xarope de 50 mg/mL de valproato desódio.DEPAKOTE (ABBOTT)Caixas com 30 comprimidos revestidos de 250 mg de divalproatode sódio.Caixas com 30 comprimidos revestidos de 500 mg de divalproatode sódio.DEPAKOTE ER (ABBOTT)Caixas com 6, 30 ou 60 comprimidos revestidos de liberaçãoprolongada de 250 mg de divalproato de sódio.Caixas com 6, 30 ou 60 comprimidos revestidos de liberaçãoprolongada de 500 mg de divalproato de sódio.DEPAKOTE SPRINKLE (ABBOTT)Caixas com 10, 30 ou 60 cápsulas gel de 125 mg de divalproatode sódio.DEVALY LP (SUN FARMACÊUTICA)Caixas com 6, 10, 30, 60 ou 90 comprimidos revestidos deliberação prolongada de 250 mg de divalproato de sódio.Caixas com 6, 10, 30, 60 ou 90 comprimidos revestidos deliberação prolongada de 500 mg de divalproato de sódio.DIVALCON ER (ABBOTT)Caixas com 6, 10, 30, 60 ou 90 comprimidos revestidos deliberação prolongada de 250 mg de divalproato de sódio.Caixas com 6, 10, 20, 30, 60 ou 90 comprimidos revestidos deliberação prolongada de 500 mg de divalproato de sódio.DIVALPROATO DE SÓDIO (EMS, GERMED, LEGRAND, NOVAQUÍMICA)Caixas com 10, 20, 30 ou 60 comprimidos revestidos de 250 mgde divalproato de sódio.Caixas com 10, 20, 30 ou 60 comprimidos revestidos de 500 mgde divalproato de sódio.DIVALPROATO DE SÓDIO (RANBAXY, SUN FARMACÊUTICA)Caixas com 6, 30 ou 60 comprimidos revestidos de liberaçãoprolongada de 250 mg de divalproato de sódio.Caixas com 6, 30 ou 60 comprimidos revestidos de liberaçãoprolongada de 500 mg de divalproato de sódio.DIVALPROATO DE SÓDIO (ZYDUS)Caixas com 20 comprimidos revestidos de 250 mg de divalproatode sódio.Caixas com 20 comprimidos revestidos de 500 mg de divalproatode sódio.DIVALPROATO DE SÓDIO ER (ABBOTT)Caixas com 30 comprimidos revestidos de liberação prolongadade 250 mg de divalproato de sódio.Caixas com 30 comprimidos revestidos de liberação prolongadade 500 mg de divalproato de sódio.DIZTABEX (NOVA QUÍMICA)Caixas com 10, 20, 30 ou 60 comprimidos revestidos de 250 mgde divalproato de sódio.Caixas com 10, 20, 30 ou 60 comprimidos revestidos de 500 mgde divalproato de sódio.EPILENIL (BIOLAB SANUS)Caixas com 25 cápsulas de 250 mg de AVP.Caixas com 25 ou 50 comprimidos revestidos de 500 mg de AVP.LAVIE (PRATI DONADUZZI)Caixas com 25, 30 ou 60 comprimidos revestidos de 300 mg deliberação entérica de AVP.Caixas com 30, 50 ou 60 comprimidos revestidos de 500 mg deliberação entérica de AVP.Frasco com 100 mL de xarope de 50 mg/mL de valproato desódio.TORVAL CR (TORRENT)Caixas com 10, 30 ou 60 comprimidos revestidos de 300 mg.Caixas com 10, 30 ou 60 comprimidos revestidos de 500 mg.VALPI (ACHE)Caixas com 10 ou 30 comprimidos revestidos de liberaçãoprolongada de 500 mg de divalproato de sódio.VALPROATO DE SÓDIO (BIOLAB, EMS, GERMED, PRATIDONADUZZI, TEUTO)Frasco com 100 mL de xarope de 50 mg/mL de valproato desódio.VODSSO (ABBOTT)Caixas com 25 ou 50 cápsulas de 250 mg de AVP.Caixas com 25 comprimidos revestidos de 300 mg de liberaçãoentérica de AVP.Caixas com 25 ou 50 comprimidos revestidos de 500 mg deliberação entérica de AVP.Frasco com 100 mL de xarope de 50 mg/mL de valproato desódio.ZYVALPREX (ZYDUS)Caixas com 20 comprimidos revestidos de 250 mg de divalproatode sódio.Caixas com 20 comprimidos revestidos de 500 mg de divalproatode sódio.MODO DE USARA administração deve ser iniciada lentamente para minimizar osefeitos colaterais. Pode-se iniciar com 250 mg, 1 vez ao dia, depreferência com uma refeição. A dose deve ser aumentadagradualmente até o total de 750 mg/dia, dividida em 3 tomadasdiárias. Aumenta-se 250 mg a cada 2 dias desde que os efeitoscolaterais, como náuseas, vômitos e sedação, permitam.Teoricamente, a dose máxima é de 1.800 mg/dia; no entanto, algunspacientes podem necessitar de até 3 g/dia para atingirconcentrações terapêuticas. Portanto, a dose máxima depende datolerância do paciente a quantidades maiores da substância e desua resposta clínica. No entanto, não se deve ultrapassar o limite de60 mg/kg de peso. Para pacientes que não toleram grandesquantidades desse medicamento, a medida inicial mais adequada éreduzir a dose, se possível, ou trocar a forma de AVP para valproatode sódio ou divalproato de sódio. Quando utilizada a formulação deliberação prolongada, a dose inicial pode ser maior (500 mg/dia),administrada 1 vez ao dia.TEMPO PARA INÍCIO DE AÇÃOOs efeitos antimaníacos ocorrem de 1 a 4 dias após o alcance dasconcentrações séricas terapêuticas. Costumam-se observarmelhoras relevantesgeralmente em torno de 21 dias após o iníciodo tratamento. A manutenção deve ser feita com doses idênticas àsusadas na fase aguda do episódio maníaco, e, dessa forma, asmesmas concentrações séricas devem ser mantidas. Ao suspendero tratamento, a retirada deve ser gradual, quando possível, ao longode 30 dias, para evitar sintomas de retirada ou o surgimento de umquadro epilético que estava sendo controlado pelo valproato.VARIAÇÃO USUAL DA DOSEEntre 750 mg e 1.800 mg. Para epilepsia, podem ser necessáriasdoses maiores.MODO DE SUSPENDERA redução gradual da dose é recomendada; entretanto, se estiverem uma situação clínica grave, pode ser necessária a retiradaimediata.CLASSE, MECANISMO DE AÇÃOE FARMACODINÂMICAO AVP é um ácido graxo ramificado de cadeia curta derivado doácido valérico, um ácido carboxílico de baixo peso molecular.As ações anticonvulsivantes e estabilizadoras do humor dovalproato ainda não foram especificamente identificadas e talveznão sejam as mesmas. Os efeitos anticonvulsivantes apresentaminício rápido de ação, enquanto os efeitos antimaníacos são maislentos e parecem requerer uma administração prolongada. Existemvárias hipóteses sobre seu mecanismo de ação, como aumento dasíntese e da redução da degradação do GABA, resultando emaumento da resposta gabaérgica; o fármaco atuaria, ainda, namembrana celular, modulando a condutância de canais de sódiovoltagem-dependentes; em neuropeptídeos extra-hipotalâmicos; eem sistemas de segundo mensageiro e de neuroproteção. Tem sidodescrito também um efeito neuroprotetor do AVP sobre as células e,consequentemente, sobre determinados tipos de câncer.1FARMACOCINÉTICAO AVP e seus derivados — divalproato de sódio, divalproato desódio de liberação prolongada e valproato de sódio — representamuma das primeiras gerações de anticonvulsivantes estabilizadoresdo humor. Após a ingestão, o AVP/valproato de sódio é rapidamenteabsorvido e atinge o pico de concentração sérica entre 1 e 4 horas,dependendo do modo como foi ingerido (com alimentos, a absorçãopode ser retardada). Liga-se intensamente às proteínas plasmáticas(90%), em especial à albumina, mas é sua fração livre queatravessa a barreira hematencefálica. Mulheres e idosos tendem aapresentar concentrações de valproato livre um pouco aumentadas,até 15% maiores. Por conseguinte, para esses grupos de pacientes,frequentemente são indicadas doses um pouco menores. Abiodisponibilidade da formulação de liberação imediata diretaaproxima-se de 100%; já a da formulação de liberação prolongada éde cerca de 80%. A maior parte do valproato é metabolizada nofígado, gerando alguns metabólitos ativos. Ele é excretadoinalterado nas fezes e na urina em uma concentração abaixo de 3%.Sua meia-vida é de 8 a 17 horas, sofrendo redução se o pacienteingerir outras substâncias que aumentem a atividade das enzimashepáticas (p. ex., carbamazepina).A eficácia do valproato está bem estabelecida no tratamento deepisódios de mania aguda.2,3 Outras indicações psiquiátricas doAVP são na prevenção de recaídas de episódiosmaníacos/depressivos,4 no tratamento de pacientes com episódiosdepressivos, com episódios mistos e com ciclagem rápida do TB.Também é usado em combinação com os demais estabilizadores dohumor na mania não responsiva à monoterapia.INDICAÇÕESEvidências CONSISTENTES de eficáciaEpisódio maníaco agudo.2,3Evidências INCOMPLETAS de eficáciaProfilaxia de episódios depressivos/maníacos.4Episódio depressivo do TB.5Episódio misto.6Episódios de TB e comorbidade com transtorno por abuso desubstâncias.7TB na infância e na adolescência.8Mania associada a outra condição médica.9Cicladores rápidos.10,11Ciclotimia.10TB em comorbidade com TP.12Transtorno da conduta.Transtorno da personalidade borderline.Irritabilidade em crianças e adolescentes com TEA.Agressividade em crianças e adolescentes com TDAH refratário àmonoterapia com estimulante.Agitação em pacientes com transtornos neurocognitivos (baixasdoses).CONTRAINDICAÇÕESAbsolutasInsuficiência hepática grave.Hipersensibilidade ao fármaco.Doenças do ciclo da ureia.Gravidez (é teratogênico).RelativasHepatopatia leve.REAÇÕES ADVERSASMais comuns: Diarreia, dispepsia, elevação benigna detransaminases, ganho de peso, leucopenia, perda de cabelo,sedação, tremor, trombocitopenia. A maioria desses efeitosadversos é dose-dependente.Menos comuns: Agranulocitose, alopecia, alteração da funçãohepática, alteração do tempo de coagulação, alucinações, anemiaaplásica, ataxia, cefaleia, colecistite, depressão da medula óssea,diplopia, disartria, dislipidemia, dor epigástrica, edema, gastrite,hepatotoxicidade (em geral em crianças menores de 2 anos, emindivíduos sob uso de vários medicamentos e em pessoas comdeficiência intelectual), hiperamonemia (mais comumente associadaà combinação com carbamazepina), icterícia, insuficiência hepática,pancreatite hemorrágica, petéquias, prurido, rash cutâneo, SOP,tontura, trombocitopenia, vômito.INTOXICAÇÃOSintomasA intoxicação pelo AVP/valproato caracteriza-se por sedaçãoaumentada, confusão, hiper-reflexia, convulsões, depressãorespiratória, coma e morte. Disfunção do SNC é a manifestaçãomais comum de toxicidade, variando em gravidade, de sonolência acoma ou edema cerebral fatal. A maioria dos pacientes apresentaletargia de leve a moderada e recupera-se bem. Outros achadosclínicos após superdosagens incluem depressão respiratória,náusea, vômitos, diarreia, hipotermia, hipotensão, taquicardia,miose, agitação, tremor, mioclono, hepatotoxicidade leve,hiperamonemia, acidose metabólica com ânion gap aumentado,hiperosmolaridade, hipernatremia e hipocalcemia. A letalidade porvalproato é baixa (1 em 49 mil). É mais comum em crianças comidade inferior a 2 anos. O risco mais grave é a hepatotoxicidade,que, embora rara, pode ocasionar coma e óbito.ManejoCaso a ingestão tenha sido recente, pode ser feita lavagemgástrica.Uma dose única de carvão ativado é suficiente para a maioria dospacientes com overdose por valproato. Várias administrações sãorecomendadas para indivíduos que ingeriram formulações deliberação prolongada e em pacientes cujas concentrações séricasda substância continuam aumentando. O carvão ativado não deveser administrado em pacientes sedados e que não estejam comsuas vias aéreas protegidas.O mais importante é adotar medidas de suporte cardiocirculatóriase ventilatórias.Pacientes com rebaixamento do sensório podem requererintubação para proteção das vias aéreas.A naloxona, um fármaco utilizado para reverter estados de coma edepressão respiratória em intoxicações por opiáceos, pode seradministrada nas doses de 0,8 a 2 mg, mas com cuidado, pois suaadministração pode reverter os efeitos anticonvulsivantes do AVP.Convulsões devem ser tratadas com BZDs.A administração de L-carnitina (50 mg/kg/dia) pode serrecomendada para pacientes com hiperamonemia, letargia, comae disfunção hepática.Hemodiálise e hemoperfusão estão indicadas quando houveingestão de grandes quantidades do medicamento, provocandointoxicação grave que não está sendo manejada adequadamentepor meio de medidas de suporte, e a fração da substância nãoligada às proteínas plasmáticas é elevada.POPULAÇÕES ESPECIAISGRAVIDEZO valproato é teratogênico em humanos, aumentando o risco demalformações especialmente quando usado durante o primeirotrimestre de gestação. O risco também está relacionado à dose deAVP utilizada (aumenta com doses superiores a 1.000 mg/dia e comconcentrações séricas acima de 70 mg/mL). Seu uso na gestaçãoestá relacionado a defeitos em ossos, membros, pele, cabeça,pescoço e músculos do bebê. A incidência de anomalias no tuboneural em bebês de mães que tomaram AVP no primeiro trimestre émaior. Foi estimado um risco de 1 a 5% para a ocorrência deespinha bífida e meningomielocele lombar, o que representa umrisco de 1 em 20 para defeitos de fechamento do tubo neural parabebês com exposição intrauterina,