Coumadin 5 Mg - Fachinformation (2024)

FACHINFORMATION/ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Coumadin® 5 mg Wirkstoff: Warfarin-Natrium

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 5 mg Warfarin-Natrium = 3-(a-Acetonylbenzyl)-4-hydroxycumarin-Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weiße runde Tabletten mit beidseitiger Bruchrille, eine Seite mit Prägung "5".

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

- Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Erkrankungen.

- Langzeitbehandlung des Herzinfarktes, wenn ein erhöhtes Risiko für thromboembolischeKomplikationen gegeben ist.

Hinweis:

Bei der Reinfarktprophylaxe in der Posthospitalphase ist der Nutzen einer Langzeitantikoagulation besonders sorgfältig gegen das Blutungsrisiko abzuwägen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung von Coumadin 5 mg ist durch die Bestimmung der Prothrombinzeit (PT), die als International Normalized Ratio (INR) angegeben wird, oder einen gleichwertigen Test zu überwachenund individuell anzupassen.

Die erste Bestimmung sollte stets vor Beginn der Behandlung mit Coumadin 5 mg erfolgen. Angestrebt wird ein wirksamer Bereich je nach Art der vorliegenden Erkrankung von 2,0 - 4,0 INR,das entspricht etwa einem Thrombotest von 8-15 % der Norm.

Die Überwachung der Therapie sollte bevorzugt anhand der INR-Werte erfolgen. In Abhängigkeit von der Indikation sind folgende INR-Werte anzustreben, die aber für jeden Patienten im Rahmen einerRisiko/Nutzen Bewertung individuell zu betrachten sind.

Mechanische Herzklappen:

Zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Komplikationen, die mit Herzklappenersatz assoziiert werden, sollte bei Patienten mit mechanischen Herzklappen mit einerrelativ niedrigen Thrombogenizität (Zweiflügelprothesen in Aortenposition) ein INR von 2,5 (Bereichvon 2,0 bis 3,0) und bei mechanischen Herzklappen mit einer relativ hohen Thrombogenizität(Zweiflügelprothesen in Mitralposition, Kippscheibenprothesen in Aorten- oder Mitralposition,Kugelkäfig- oder Scheibenkäfigprothesen) sollte ein INR von 3,0 (Bereich von 2,5 bis 3,5) angestrebtwerden.

Bei Verwendung von Kugelkäfig- oder Scheibenkäfigprothesen sollte Warfarin in Kombination mit 75

- 100 mg Acetylsalicylsäure pro Tag gegeben werden.

Biologische Herzklappen:

Zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Komplikationen, die mit Herzklappenersatz assoziiert werden, wird bei Patienten mit biologischen Herzklappen für die ersten 3

Monate nach dem Einsetzen der Klappe eine Warfarin-Therapie mit INR-Ziel-Wert von 2,5 (Bereich von 2,0 bis 3,0) für Klappen in Mitralposition empfohlen und für Klappen in Aortenposition nahegelegt. Für Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren kann die Ausdehnung der Behandlung mitWarfarin über die 3 Monate hinaus gerechtfertigt sein.

Vorhofflimmern:

Zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Komplikationen, die mit Vorhofflimmern assoziiert werden, sollte für Patienten mit Vorhofflimmern und einem mittleren bishohen Risiko für thromboembolische Ereignisse ein INR-Ziel-Wert von 2,5 (Bereich von 2,0 bis 3,0)angestrebt werden.

Langzeitbehandlung der tiefen Venenthrombose (DVT) und Lunsenembolie (PE):

Für die Warfarin-Behandlung sollte ein INR-Wert von 2,5 (Bereich zwischen 2,0 und 3,0) angestrebt werden. Die Mindestdauer für die Rezidivprophylaxe sollte 3 Monate nicht unterschreiten. InAbhängigkeit vom klinischen Befund und der individuellen Risikokonstellation kann eine längereDauer der Prophylaxe oder unter Umständen eine lebenslange Dauertherapie erforderlich sein.

Langzeitbehandlung des Myokardinfarkts:

Zur Verringerung des Sterberisikos, des rezidivierenden Myokardinfarkts und thromboembolischer Ereignisse wie Schlaganfall, systemischer Embolisierung nach Myokardinfarkt sollte ein INR-Wertvon 2,5 (im Bereich von 2,0 bis 3,0) angestrebt werden, wenn Warfarin zusammen mitAcetylsalicylsäure angewendet wird. Wenn Warfarin allein genommen wird, kann ein höherer INR -Wert (im Bereich von 3,0 bis 4,0) angestrebt werden. Der Nutzen einer Langzeitantikoagulation musssehr vorsichtig gegen das Risiko einer Blutung abgewogen werden.

Initialdosis:

Vor Beginn der Behandlung mit Coumadin sollte stets eine Untersuchung des Gerinnungssystems unter Einschluss von PT, aPTT, Thrombinzeit und Fibrinogen zum Ausschluss verborgenerGerinnungsstörungen durchgeführt werden.

Zur Vermeidung von Hautnekrosen (Purpura fulminans) unter Warfarintherapie sollte die Initialtherapie mit Warfarin in der Regel überlappend mit Heparin erfolgen.

Die Dosierung von Coumadin 5 mg (Warfarin-Natrium) muss individuell entsprechend der Reaktion des Patienten auf das Arzneimittel, wie dies durch INR angezeigt ist, vorgenommen werden. DieAnwendung einer hohen Initialdosis kann das Auftreten von Blutungen oder anderen Komplikationenerhöhen, bietet aber keinen schnelleren Schutz gegen Thrombenbildung und wird daher nichtempfohlen. Niedrige Initialdosen sind angezeigt bei älteren und/oder geschwächten Patienten sowieanderen Patienten, die potenziell stärker als erwartet auf eine Coumadin 5 mg-Therapie ansprechenkönnten. Es wird empfohlen, die Coumadin 5 mg -Therapie mit einer Anfangsdosis von - 1 Tablette(2,5 - 5 mg) pro Tag zu beginnen. Die Dosis-Einstellung sollte basierend auf INR-Bestimmungenvorgenommen werden.

Ab dem dritten Behandlungstag mit Coumadin 5 mg muss regelmäßig der INR bestimmt werden. Die Gerinnung sollte bei stabil auf die Behandlung mit Coumadin eingestellten Patienten in regelmäßigenZeitabständen (mindestens alle 3-4 Wochen) überprüft werden.

Die Therapiedauer jedes Patienten sollte individualisiert und nach Möglichkeit schon vor Therapiebeginn festgelegt werden. Im Allgemeinen sollte die Antikoagulanzientherapie so lange fortgesetzt werden, bis die Gefahr einer Thrombose oder Embolie nicht mehr besteht. Die Indikation zurAntikoagulation ist in regelmäßigen Abständen zu überprüfen.

Erhaltungsdosis:

Die meisten Patienten sind zufriedenstellend mit einer täglichen Dosis von einer - 2 Tabletten (2,5 -10 mg) einzustellen. Die therapeutische Flexibilität der Dosierung wird durch Brechen der Tablette mit Bruchrille in zwei Hälften erreicht. Die individuelle Dosis und das Dosierungsintervall werdendurch die Bestimmung der Prothrombinzeit (PT), die als International Normalized Ratio (INR)angegeben wird, bestimmt.

Versäumte Einnahme einer Dosis

Der gerinnungshemmende Effekt von Coumadin dauert über 24 Stunden an. Wenn der Patient vergisst, die vorgeschriebene Dosis zur bestimmten Zeit zu nehmen, sollte die Dosis sobald wiemöglich am selben Tag eingenommen werden. Der Patient sollte nicht die verpasste Dosis nachholen,indem er die tägliche Dosis verdoppelt, um die verpasste Dosis wettzumachen, sondern seinen oderihren Arzt kontaktieren.

Kinder

Zur Dosierung bei Kindern unter 14 Jahren liegt kein ausreichendes Erkenntnismaterial vor.

Ältere Patienten

Ältere Patienten (60 Jahre oder älter) scheinen stärker auf eine Behandlung mit Warfarin anzusprechen. Mit zunehmendem Patientenalter ist weniger Warfarin notwendig, um einetherapeutische Wirkung zu erzielen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Störungen der Nieren funktion

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Störungen der Leberfunktion Leberfunktionsstörungen können die Warfarin-Wirkung erhöhen.

Art der Anwendung

Die Tabletten sollen unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.

- Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Warfarin-Natrium oder einen der sonstigenBestandteile.

- Mangelnde Compliance (Patienten, bei denen aufgrund unterschiedlichster Ursachen (z.B.Demenz, Alkoholismus, Psychosen u.a.m.) eine regelmäßige Arzneimitteleinnahme und dieDurchführung der erforderlichen Kontrolluntersuchungen nicht gewährleistet werden kann, solltenkein Warfarin erhalten).

- Bekanntes Krampfleiden oder Zustände die zu Krampfanfällen disponieren.

- Schwangerschaft (Ausnahme: absolute Indikation zur Antikoagulation bei lebensbedrohlicherHeparinunverträglichkeit).

- Abortus imminens, Placenta praevia, Eklampsie, Präeklampsie.

- Eine Antikoagulationstherapie mit Coumadin ist kontraindiziert, wenn bei einem Patienten dieGefahr einer Blutung als größer eingeschätzt wird als der zu erwartende klinische Nutzen.

Hierbei handelt es sich in der Regel um Patienten mit Erkrankungen, die mit einer erhöhten Blutungsbereitschaft oder einem erhöhten Risiko durch Blutungen einhergehen (Störungen derHämatopoese, vorbestehende Gerinnungsdefekte, Leberparenchymerkrankungen, manifesteNiereninsuffizienz mit Urämie, schwere Thrombozytopenie).

Kürzliche oder geplante Untersuchung des Zentralnervensystems, chirurgische Eingriffe am ZNS oder am Auge, große, offene Wunden als Folge traumatischer Untersuchungen bzw. chirurgischerEingriffe. Nach urologischen Untersuchungen solange Makrohämaturie besteht.bei floriden Ulzera oder anderen lokalen Veränderungen mit erhöhtem Risiko für Blutungen imMagen-Darm-Trakt, den Harnwegen oder den Atemwegen,

bei zerebrovaskulärer Blutung oder Apoplexie; zerebralem Aneurysma und anderen Gefäßmalformationen, Aortendissektion, fortgeschrittener Arteriosklerose, Perikarditis mit undohne Perikarderguss,bakterielle Endokarditis,

ZNS-Trauma (Untersuchungen eingeschlossen), Retinopathie mit Blutungsrisiko, bei fixierter und behandlungsrefraktärer arterieller Hypertonie (>200/105 mmHG),

Kavernöse Lungentuberkulose.

Spinale Punktionen und andere diagnostische oder therapeutische Maßnahmen mit der Möglichkeit unkontrollierbarer Blutungen; rückenmarksnahe Regionalanästhesien.

Aufgrund seiner antikoagulatorischen Wirksamkeit kann Coumadin 5mg Blutungen verursachen.

Diese können in nahezu allen Organen auftreten und unter Umständen tödlich verlaufen. Dabei variieren die klinischen Anzeichen, körperlichen Symptome und der Schweregrad der Störung inAbhängigkeit sowohl vom Ort des Auftretens als auch vom Ausmaß der Blutung. Ein INR von mehrals 4,0 scheint keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen bei den meisten Patienten zu haben und istmit einem höheren Blutungsrisiko assoziiert.

Der INR sollte bei allen behandelten Patienten regelmäßig bestimmt werden. Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko können von häufigeren INR Überwachungen, vorsichtiger Dosisanpassung anden gewünschten INR und einer kürzeren Therapiedauer profitieren.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sind erforderlich bei Nephrolithiasis.

Das Risiko und der Nutzen einer Antikoagulation mit Warfarin muss bei allen hypertensiven Patienten wegen des erhöhten Risikos einer schweren Blutung mit besonderer Vorsicht gegeneinanderabgewogen werden.

In einigen Fällen führte dies zum Tod oder dauernder Behinderung.

Menstruationsblutungen bilden keine Kontraindikation für Coumadin 5 mg.

Besonders sorgfältige Überwachung der Dosierung ist angezeigt, wenn Coumadin 5 mg nach Operationen angewendet wird, bei denen sowohl eine erhöhte Gefahr für das Auftreten vonThrombosen als auch von Blutungen besteht (z. B. Lungenresektionen, Operationen derUrogenitalorgane, des Magens und der Gallenwege). Auch Zustände mit einer kardialenDekompensation, insbesondere mit Stauungshepatopathie bei Rechtsherzinsuffizienz, einegeneralisierte schwere Arteriosklerose, arterielle Hypertonie, Leberfunktionsstörungen, Vaskulitidensowie schwerer Diabetes mellitus erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen.

Auch bei Nekrosen der Haut oder anderer Gewebe ist von einem erhöhten Risiko für die Antikoagulanzientherapie mit Warfarin auszugehen. Eine besonders sorgfältige Überwachung derTherapie ist erforderlich. Die Dosierung ist häufiger zu überprüfen.

Erblicher oder erworbener Mangel an Protein C oder seines Co-Faktors Protein S wurde mit Hautnekrosen nach Warfarineinnahme in Verbindung gebracht. Es scheint, dass solche Nekrosendurch lokale Thrombosen in Hautgefäßen hervorgerufen werden, deren Auftreten sich einige Tagenach dem Beginn der Antikoagulanzientherapie klinisch manifestieren kann. Als Erklärung wird einepassagere Hyperkoagulabilität durch die Warfarin-Therapie angenommen, weil beide physiologischeAntikoagulanzien (Protein C und Protein S) ebenfalls Vitamin K abhängig sind und ihre kurzeHalbwertszeit zu einer unverhältnismäßig raschen Erniedrigung der Aktivität dieser Faktoren bei nochnormalen Aktivitäten für Prothrombin und FX in der Initialphase einer Warfarin-Therapie führt. Durch

eine gleichzeitige Therapie mit Heparin wird dieser Hyperkoagulabilität und damit thromboembolischen Komplikationen vorgebeugt.

Die Therapie mit Warfarin sollte nicht fortgesetzt werden, wenn Warfarin im Verdacht steht, Ursache der Nekrose zu sein. Die Therapie mit Heparin sollte dann zur Antikoagulation in Erwägung gezogenwerden.

Die Antikoagulanzientherapie mit Coumadin 5 mg kann zu einer erhöhten Freisetzung von atheromatöser Plaque aus Emboli führen und das Risiko für Komplikationen durch systemischeCholesterol-Mikroembolisation einschließlich “purple toes syndrome” erhöhen. Die Beendigung derCoumadin 5 mg-Therapie wird empfohlen, wenn solche Phänomene beobachtet werden. Einige Fälleführten zu Nekrose oder Tod.

Besondere Hinweise für den Gebrauch

Die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin setzt mit einer Latenz von ca. 2-4 Tagen ein. In der Regel sollte die Einleitung der Warfarintherapie mit Heparin überlappend erfolgen. Nach Absetzen derTherapie dauert es ca. 4-5 Tage, bis sich die Gerinnungswerte normalisiert haben.

Die Patienten sollen einen Ausweis mit sich führen, dass sie mit einem Antikoagulans behandelt werden.

Eine regelmäßige Kontrolle der Wirkung von Warfarin durch Bestimmung des INR oder einen anderen adäquaten Test ist unerlässlich.

Bei invasiven diagnostischen Eingriffen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zwischen Blutungsrisiko und Rethrombose abzuwägen.

Intramuskuläre (I.m.)-Injektionen dürfen unter Warfarintherapie aufgrund der Gefahr einer massiven Einblutung in die Muskulatur nicht erfolgen.

Der Patient soll keine freiverkäuflichen Arzneimittel ohne ärztlichen Rat anwenden.

Nach Traumen (z. B. infolge eines Unfalls) besteht erhöhte Blutungsgefahr. Der Patient sollte jede Tätigkeit oder Sport unterlassen, die zu traumatischen Verletzungen führen können.

Der Gehalt an Vitamin K in Lebensmitteln kann die Therapie mit Coumadin 5 mg beeinflussen. Patienten sollen eine normale bilanzierte Diät, die einen gleichbleibenden Gehalt an Vitamin Kenthält, essen. Drastische Änderungen im Diätverhalten wie zum Beispiel das Essen von großenMengen an grünem Blattgemüse oder großen Mengen an Preiselbeeren sind zu vermeiden.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Coumadin 5 mg nicht einnehmen.

Eine engmaschige ärztliche Überwachung [insbesondere die Bestimmung der Prothrombinzeit (PT), die als International Normalized Ratio (INR) angegeben wird] ist notwendig, wenn Patienten, die aufCoumadin 5 mg eingestellt sind, zusätzlich andere Arzneimittel einnehmen. Die gleichzeitigeAnwendung anderer Arzneimittel, auch freiverkäuflicher und/oder pflanzlicher, kann die Wirkung vonAntikoagulanzien verstärken oder abschwächen. Deshalb sollte der INR bei jedem Patienten, bei demeine zusätzliche medikamentöse Therapie begonnen oder beendet wird, sorgfältig überwacht werden,um die Gefahren einer erhöhten Blutungsneigung bzw. einer Thrombosierung rechtzeitig zu erkennen.Zahlreiche Faktoren, einzeln oder in Kombination, wie beispielsweise Reisen, Änderungen der Diät,der Umgebung, des physischen Zustandes und der Medikation (einschließlich pflanzlicherArzneimittel) können die Reaktion des Patienten auf die Antikoagulanzientherapie beeinflussen.

Arzneimittel können mit Coumadin durch pharmakodynamische oder pharmakokinetische Mechanismen interagieren. Pharmakodynamische Mechanismen für Arzneimittelinteraktionen mitCoumadin sind Synergismus (beeinträchtigte Hämostase, verringerte Blutgerinnungsfaktorsynthese),kompetitive Antagonismen (Vitamin K) und eine veränderte physiologische Kontrollschleife für denVitamin K-Metabolismus (vererbte Resistenz). Pharmakokinetische Mechanismen fürArzneimittelinteraktionen mit Coumadin sind hauptsächlich Enzyminduktion, Enzyminhibition undverringerte Plasmaproteinbindung. Einige Arzneimittel können durch mehr als einen Mechanismusinteragieren.

Die folgenden Faktoren, alleine oder zusammen, können die Antikoagulationswirkung verstärken.

Körpereigene Faktoren:

- fehlerhafte Blutzusammensetzung (siehe Gegenanzeigen)

- hereditäre Cumarin-Überempfindlichkeit

- Krebs

- vaskuläre Kollagenerkrankung

- Stauungsherzinsuffizienz

- Diarrhoe

- erhöhte Temperatur

- Lebererkrankungen (Infektionen, Hepatitis, Gelbsucht)

- Schilddrüsenüberfunktion

- schlechter Allgemeinzustand

- Steatorrhoe

- Vitamin K-MangelÄußere Faktoren:

a) Arzneimittelklassen und Wirkstoffe, die die Effekte einer Antikoagulation verstärken können:

Ebenso: andere Medikamente mit Wirkung auf Blutbestandteile, welche die Hämostase beeinflussen, Mangelerscheinungen bei Diät, langanhaltende Hitzeperioden und unzuverlässige Bestimmungen desINR.

b) Arzneimittelklassen, die möglicherweise die Antikoagulanzieneffekte verstärken und/oder jede gastrointestinale Blutung verschlimmern:

Nichtsteroidale Antiphlogistika/Antirheumatika

Thrombozytenaggregationshemmer

Pyrazolone

Salicylate

Die folgenden Faktoren, einzeln oder in Kombination, sind möglicherweise für eine verminderte Antikoagulanzienwirkung verantwortlich:

Körpereigene Faktoren:

- Ödeme

- Hereditäre Cumarin-Resistenz

- Hyperlipidämie

- Schilddrüsenunterfunktion

- Nephrotisches Syndrom

Äußere Faktoren:

Arzneimittelklassen und Wirkstoffe, welche die Antikoagulanzienwirkung vermindern können:

Arzneimittelklassen

* Sowohl über verstärkte als auch über verminderte Antikoagulanzieneffekte wurde berichtet.

Verschiedene Interaktionen:

Alkohol Akute Aufnahme verstärkt die Wirkung der Antikoagulanzien.

Chronische Aufnahme schwächt die Wirkung der Antikoagulanzien ab.

Es wurde berichtet, dass eine gleichzeitige Anwendung von Warfarin und Ticlopidin mit einer cholestatischen Hepatitis assoziiert werden kann.

Erworbene oder angeborene Warfarinresistenz sollte in Betracht gezogen werden, wenn täglich hohe Dosen von Coumadin 5 mg notwendig sind, um den INR des Patienten im therapeutischen Bereich zuhalten.

Schwangerschaft

Das Arzneimittel passiert die Placentaschranke und somit besteht die Gefahr lebensbedrohlicher fetaler Hämorrhagien und Spontanaborte. Außerdem ist die Anwendung während der Schwangerschaftmit dem potenziellen Risiko kindlicher Missbildungen behaftet (fetales Warfarin-Syndrom). Nebendem Warfarin-Syndrom treten sowohl nach Exposition im 1. Trimester als auch im 2. und/oder 3.Trimester ZNS-Defekte vermehrt auf. So sind z.B. mehrere Fälle von Dandy-Walker-Syndrom mitnachgewiesenem oder vermutetem Fehlen des Corpus callosum, Mikroenzephalie und Atrophie desSehnervs beschrieben.

Daher ist die Anwendung von Coumadin 5 mg in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe 4.3).

Wegen des erhöhten Risikos von Missbildungen für den Fetus sollte eine adäquate Kontrazeption zur Vermeidung einer Schwangerschaft vorgenommen werden.

Nur im Fall einer lebensbedrohlichen Heparinunverträglichkeit darf eine Therapie mit Coumadin 5 mg in der Schwangerschaft nach umfassender und kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe4.3).

Wenn eine Patientin während der Therapie schwanger wird, sollte sie auf das potenzielle Risiko von Missbildungen für das Ungeborene hingewiesen und pränataldiagnostische Maßnahmen zurFrüherkennung von Schädigungen (Ultraschall) durchgeführt werden.

Stillzeit

Warfarin-Natrium geht in nicht wirksamer Form in die Muttermilch über. Kinder, die von mit Coumadin behandelten Müttern gestillt werden, zeigten keine Veränderungen der Prothrombinzeiten(PT). Effekte an Frühgeborenen sind nicht untersucht worden. Sicherheitshalber sollte dem Säuglingin den ersten 4 Wochen Vitamin K verabreicht werden.

Coumadin 5 mg hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Fahren eines Fahrzeuges oder Bedienen vonMaschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass während der Behandlung Schwindel auftretenkann.

Aufgrund seiner antikoagulatorischen Wirksamkeit kann Coumadin 5mg Blutungen verursachen.

Diese können in nahezu allen Organen auftreten und unter Umständen tödlich verlaufen. Dabei variieren die klinischen Anzeichen, körperlichen Symptome und der Schweregrad der Störung inAbhängigkeit sowohl vom Ort des Auftretens als auch vom Ausmaß der Blutung.

Hämorrhagische Komplikationen können sich in Form von Paralyse, Paresthesie, Kopfschmerzen oder anderen Schmerzen (in Brust, Magen, Gelenken oder Muskulatur) äußern. Ebenfalls könnenSchwindel, Kurzatmigkeit, Atem- und Schluckbeschwerden, unklare Schwellungen, Schwäche,Hypotonie oder ein unklarer Schock klinisches Anzeichen einer Blutung sein. Daher sollte eineBlutung als Ursache von unklaren Beschwerden bei antikoagulierten Patienten immer in diedifferentialdiagnostische Überlegungen zur Abklärung solcher Beschwerden einbezogen werden undmuss nach Möglichkeit ausgeschlossen werden. Dabei ist zu beachten, dass Blutungen während einerantikoagulatorischen Therapie nicht zwangsläufig mit einem INR oberhalb des therapeutischenZielwertes korrelieren, sondern auch bei INR Werten im Zielbereich und darunter beobachtet wurden.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Inzidenz von unerwünschten Nebenwirkungen wird entsprechend der folgendenKonvention dargestellt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000,

< 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: lebensbedrohliche Blutungen im Herzbeutel, Vaskulitis, Anämie, Hypotonie

Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich: lebensbedrohliche Blutungen im Rückenmark und/oder Gehirn

Augenerkrankungen:

Gelegentlich: Netzhautblutungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Nasenbluten, Angina-Syndrom, Brustschmerzen Gelegentlich: lebensbedrohliche Blutungen in der Pleurahöhle

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:

Häufig: Blutung im Gastrointestinaltrakt.

Gelegentlich: Einblutungen in die Darmwand (Antikoagulanzienabdomen), Magenschmerzen einschließlich Krämpfe, Blähungen/Völlegefühl, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig: Mikrohämaturie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Ausschlag, Dermatitis mit Blasenausschlag, Pruritus, Alopezie, Urtikaria, Blässe Sehr selten: Hautnekrose (Hautinfarkt).

Endokrine Erkrankungen:

Gelegentlich: lebensbedrohliche Blutungen in der Nebenniere

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

Häufig: Hämatome nach Verletzungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Zahnfleischbluten

Gelegentlich: Überempfindlichkeit/allergische Reaktionen, Schmerzen, Kopfschmerzen, Ikterus, Ödeme, Fieber, Erschöpfung, Lethargie, Unwohlsein, Asthenie, Schwindel,

Geschmacksveränderungen, Appetitlosigkeit, Parästhesie mit Kältegefühl, Kälteempfindlichkeit und Schüttelfrost, Bewusstlosigkeit, Synkope, Koma

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen:

Teratogene und embryotoxische Effekte in der Schwangerschaft wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.3).

Leber- und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich: Hepatitis, cholestatische, hepatische Verletzung, erhöhte Leberenzyme

Je nach Ort oder Ausdehnung der Blutung kann diese in Einzelfällen lebensbedrohlich sein oder Schäden hinterlassen, wie z. B. Lähmungen nach Nervenschädigung.

Weitere Ereignisse, die berichtet wurden deren kausaler Zusammenhang mit der Warfarin-Behandlung aber ungesichert ist:

Es liegen einzelne Berichte über tracheale und bronchiale Verkalkungen im Zusammenhang mit einer Warfarin-Langzeittherapie vor. Es wurde über Priapismus im Zusammenhang mit einerWarfarintherapie berichtet.

Systemische Cholesterinmikroembolien (z.B. “purple toes syndrome”) wurden ebenso berichtet. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem BfArM anzuzeigen (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de).

4.9 Überdosierung

a) _Symptome der Intoxikation

Das Auftreten von Blut im Stuhl oder Urin, starke Menstruationsblutungen, Melaena, Petechie, starke Quetschungen oder persistierende Sickerblutungen aus oberflächlichen Verletzungen können früheAnzeichen einer überdosierten Antikoagulanzientherapie sein.

Das klinische Bild der akuten Überdosierung zeigt, abhängig vom Ausmaß der Intoxikation, im wesentlichen Hämaturie, petechiale Blutungen an Stellen mechanischer Belastung, spontane Haut- undSchleimhautblutungen, Melaena, Verwirrtheitszustände bis zur Bewusstlosigkeit. Bewusstlosigkeitkann ein Anzeichen für eine Gehirnblutung sein. Die sofortige notärztliche Behandlung isterforderlich.

Innerhalb der ersten 24 Stunden nach Einnahme großer Mengen Warfarin steht die Kapillarwirkung im Vordergrund (mit Hirnödem). Zu Blutungen und Ansteigen des INR-Wertes kann es erst vomzweiten Tag an kommen. Bei schweren Leberparenchymschäden mit symptomatischemGerinnungseffekt oder vorangegangener bestimmungsgemäßer Medikation mit Warfarin können auchschon früher Blutungen auftreten.

b) _Therapie von Intoxikationen

Leicht ausgeprägte Symptomatik:

Absetzen oder Reduktion der Dosis von Coumadin 5 mg. Falls notwendig, kann eine Einzeldosis von 5-10 mg Vitamin K1 oral verabreicht werden. Ein Abfall des INR Wertes ist gewöhnlich zwischen dervierten und achten Stunde nach Vitamin K1-Verabreichung zu beobachten. Nach Verabreichung vonVitamin K1 zur Antagonisierung der Coumadin-Wirkung kann die erneute Einstellung auf dengewünschten therapeutischen Ziel-INR verzögert sein. Bei Wiederaufnahme der CoumadinBehandlung ist in der Regel eine überlappende Heparinisierung bis zu erneuten Erreichen deserwünschten INRs erforderlich, um einer unzureichenden Prophylaxe thromboembolischerKomplikationen in der Zwischenzeit wirksam vorzubeugen.

Schwere Symptomatik:

Nur bei bedrohlichen Blutungen sollten 10-20 mg Vitamin K1 langsam intravenös (cave anaphylaktoide Reaktion) gegeben werden. Falls der INR-Wert nicht abfällt, kann die Applikationnach einigen Stunden wiederholt werden.

Kann bei lebensbedrohlicher Blutung der Eintritt der vollen Vitamin-K1-Wirkung nicht abgewartet werden, ist durch Infusion von virusinaktiviertem Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) dieAufhebung der Warfarin-Wirkung möglich.

Eine engmaschige Überwachung der Gerinnungsparameter sollte gewährleistet sein.

Sollte PPSB nicht verfügbar sein, kann im Notfall auch frisch gefrorenes Plasma (FFP) in ausreichender Menge appliziert werden.

Durch orale Verabreichung von Colestyramin (5-mal 4g pro Tag) kann zusätzlich die Eliminationsgeschwindigkeit von Warfarin durch Unterbrechung des entoreohepatischen Kreislaufsbeschleunigt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Vitamin K Antagonisten, ATC-Code: B01AA03

Warfarin ist ein Vitamin-K-Antagonist aus der Gruppe der Cumarine. Es liegt als Racemat in Form eines Gemisches aus zwei Enantiomeren vor.

Coumadin 5 mg hemmt in der Leber die Bildung von aktiven Gerinnungsfaktoren (II, VII, IX und X), Protein C und S aus inaktiven Vorstufen (Precursor-Proteine). Für die Aktivierung der PrecursorProteine durch Gamma-Carboxylierung ist Vitamin K notwendig, welches zum inaktiven Vitamin-K-2, 3-Epoxid oxidiert wird und anschließend wieder zu nativem Vitamin K reduziert wird (Vitamin-K-Epoxid-Zyklus).

Vitamin K ist ein essenzieller Kofaktor für die postribosomale Vitamin K-abhängige Synthese der Blutgerinnungsfaktoren.

Warfarin unterbricht diesen Zyklus, indem es die enzymatische Reduktion des Epoxides zum nativen Vitamin K hemmt. Hieraus resultiert eine verminderte Regeneration von biologisch wirksamemVitamin K sowie die Zunahme der inaktiven Vorstufen der Gerinnungsproteine (proteins induced byvitamin-K-absence [PIVKA]) in Leber und Plasma. Das Ergebnis des in vivo Effektes ist eineteilweise Hemmung der Faktor VII, IX, X und II-Aktivität. Darüber hinaus werden weitereVitamin K-abhängige Carboxylierungsreaktionen in anderen Organen durch Warfarin gehemmt (z. B.in Niere, Placenta, Knochen).

Der Antikoagulanzieneffekt beginnt im Allgemeinen innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme. Jedoch kann die maximale Wirkung der Antikoagulanzientherapie 72 - 96 Stunden später eintreten.Die Dauer der Wirkung einer Einzeldosis von racemischem Warfarin beträgt 2 bis 5 Tage. Die Effekteeiner täglichen Erhaltungsdosis sind überlappend. Weder haben Antikoagulanzien einen direktenEinfluss auf einen sich gebildeten Thrombus, noch können sie Gewebezerstörungen durch Ischämieumkehren.

Als racemisches Gemisch besteht Warfarin zu gleichen Teilen aus S (-)- und R (+)-Warfarin. Die Enantiomere unterscheiden sich hinsichtlich der gerinnungshemmenden Wirksamkeit, derPharmakokinetik und ihrer Arzneimittelwechselwirkungen. S(-)-Warfarin besitzt eine etwa 2-5fachhöhere blutgerinnungshemmende Aktivität als R (+)-Warfarin.

Warfarin, der Wirkstoff von Coumadin 5 mg, wird nahezu vollständig im Magen-Darm-Trakt resorbiert mit Maximalkonzentrationen im Allgemeinen innerhalb der ersten 4 Stunden. DiePlasmaeiweißbindung beträgt etwa 99 %. Das Verteilungsvolumen liegt bei 0,12 l/kg und entsprichtetwa demjenigen des Albumins. Die therapeutische Plasmakonzentration, die aber ein unzuverlässigerIndikator ist, liegt zwischen 0,8 und 3,0 mg/l. Konzentrationen im Plasma des Ungeborenenentsprechen den mütterlichen Werten. Warfarin wurde in der Muttermilch nicht gefunden.

Die Elimination von Warfarin erfolgt zum überwiegenden Teil durch Metabolismus durch mikrosomale Leberenzyme (Cytochrom P-450) durch Ringhydroxylierung sowie Reduktion derSeitenkette zu den entsprechenden diastereomeren Alkoholen. Ein nicht genau definierter Anteil wirdbiliär ausgeschieden (wahrscheinlich in Form von Glukuronsäurekonjugaten) und durchläuft einenenterohepatischen Kreislauf.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 35-45 Stunden. Die Abbauprodukte sind weitgehend gerinnungsinaktiv. Die im Urin unverändert ausgeschiedene Arzneimittelmenge ist gering (< 10 % derDosis).

Warfarin besitzt eine niedrige hepatische Extraktionsrate und eine geringe hepatische Clearance (< 5 ml/min).

Ältere Patienten

Es bestehen keine signifikanten altersabhängigen Unterschiede zur Pharmakokinetik von racemischem Warfarin. Ältere Patienten (60 Jahre oder älter) scheinen stärker als erwartet auf eine Behandlung mitWarfarin anzusprechen. Mit zunehmendem Patientenalter ist weniger Warfarin notwendig, um einetherapeutische Wirkung zu erzielen. Eine Begründung für dieses veränderte Ansprechen auf Warfarinist nicht bekannt.

Nierenfunktionsstörung

Warfarin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Die renale Clearance ist als Ausscheidungsweg von geringerer Bedeutung. Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungenkeine Dosisanpassung notwendig.

Leberfunktionsstörung

Leberfunktionsstörungen können die Warfarin-Wirkung erhöhen, bedingt durch die eingeschränkte Synthese von Blutgerinnungsfaktoren und geringerem Warfarin-Metabolismus.

Coumadin 5 mg wird schnell und praktisch vollständig vom Magen-Darm-Trakt resorbiert, wobei die C_max- Konzentration nach etwa 1,5 Stunden erreicht wird.

Nach einer Dosis von 10 mg liegt die C_max-Konzentration im Plasma bei etwa 1,1 pg/ml und die AUC-Werte betragen etwa 46 - 47 pg/ml x Stunde.

Zu Warfarin liegen nur relativ wenige präklinische Untersuchungen vor. Hervorzuheben ist bei allen Cumarin-Derivaten die Hepatotoxizität. Aus in-vivo und in-vitro Untersuchungen zur genetischenToxikologie ergeben sich keine Hinweise auf ein klinisch relevantes genotoxisches Potential. GezielteUntersuchungen zum tumorerzeugenden Potential von Warfarin wurden nicht durchgeführt.

vorverkleisterte Stärke (Tapioka), Lactose-Monohydrat, Stearinsäure, Magnesiumstearat

Nicht zutreffend.

24 Monate

Nicht über 30°C lagern.

20 Tabletten (N1)

50 Tabletten (N2)

100 Tabletten (N3)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Arnulfstraße 29

80636 München

Tel. (089) 12142-0

Telefax: (089) 12142-392

Medical Information Telefon: 0800 0752002E-Mail: medwiss.info@bms.com

8. ZULASSUN GSNUMMER(N)

6011908.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DERZULASSUNG

05.08.2005

10. STAND DER INFORMATION

April 2014

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/ APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig